带来一篇发表在 Nature Metabolism上的文章，文章标题为“Short-chain fatty acid metabolites propionate and butyrate are unique epigenetic regulatory elements linking diet, metabolism and gene expression”文章通讯作者是来自于斯坦福大学医学院的Micheal P. Snyder教授。Micheal教授的主要研究方向是基因组学和蛋白质组学。
短链脂肪酸（Short-chain fatty acid，SCFA）通常在人体中由微生物代谢大量产生，并且已经被鉴定能够在组蛋白赖氨酸上产生独特的翻译后修饰。为了更好的了解这些修饰的功能，本文作者通过使用染色质免疫共沉淀和测序技术（Chromatin Immunoprecipitation Sequencing，Chip-Seq）表征了四种组蛋白短链脂肪酸酰化修饰（H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr 和 H4K12bu）在结直肠癌和正常组织中的全基因组位置。结果表明，SCFA除了作为脱乙酰化抑制剂之外还可以作为表观遗传的调控因子直接靶向控制癌细胞生长和分化，影响细胞稳态。并且研究人员还指出，由于SCFA的微生物代谢来源特征，因此可以通过改善饮食代谢间接调控结肠内SCFA的含量，进一步起到改善健康和减少癌症病发的作用。作者首先通过外加丙酸钠和丁酸钠的方法结合修饰特异性的抗体富集的方法对结肠癌细胞中的酰化修饰进行了鉴定，结果表明H3K18pr、H3K18bu、H4K12pr和 H4K12bu四种修饰的丰度呈现随着外加补充剂浓度依赖性的增高；并且其同源性的酰基CoA代谢物的浓度也发生对应的升高。之后作者对H3K18pr和 H4K12pr的全基因组分布进行了研究。比较外加SCFA后H3K18的结合位点和H3K18pr的关联性，鉴定到了19167个H3K18pr差异性结合位点；并且通过GO分析和KEGG分析发现在结肠癌相关的基因序列内比如TGF-β通路、Wnt/β-catenin通路、FOS、JUN、 MYC等转录因子都显示出了明显的K18pr富集。H4K12pr的基因组分布结果和H3K18pr的分析结果相似。进一步的，转座酶可及染色质检测（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with high throughput sequencing，ATAC-Seq）结果表明丙酸盐补充后的ATAC-Seq可及性增加，表明染色质结构更加开放。并且RNA-Seq的结果GO分析表明上调基因集中在分化、定位以及基于肌动蛋白丝的加工的途径。这表明丙酸盐影响结肠癌细胞表观遗传调控是通过促进生长、分化和定位，而非细胞周期和RNA加工进行的。类似的研究人员对H3K18bu和H4K12bu相关的差异性结合位点进行了分析，发现相比较于Kpr，Kbu的标记高度富集在了和MYC位于同一染色体区域的增强子lncRNAs PRNCR1和PCAT1上，这些增强子在结肠癌中有着关键的致癌作用。进一步的研究人员可视化了转录起始位点上下游1kb的基因组区域内组蛋白修饰的富集程度，结果表明相比较于Kac，Kpr和Kbu特征分布一致性增加并且向远端基因区域转移，明显增加了染色质的可及性和顺势调节元件的作用范围。并且作者们在小鼠结直肠癌细胞和喂养含有膳食纤维阿拉伯木聚糖的食物的小鼠的大肠组织中进行了同样的类似的检测。总的来说，作者通过结合组蛋白翻译后修饰特异性抗体和 ChIP-Seq、ATAC-Seq、RNA-Seq借助GO分析，KEGG分析揭示了SCFA主要是通过 Wnt/β-catenin以及TGF-β信号通路的过度激活以及MYC、FOS和JUN癌基因的激活导致稳态失调，扩展了SCFA作为表观遗传学独特调节元件的作用。原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01191-9#MOESM1文章引用：doi.org/10.1038/s42255-024-01191-9
目前评论：