推荐一篇发表在Nature Communications上的文章，其标题为“Spatio-temporal control of mitosis using light via a Plk1 inhibitor caged for activity and cellular permeability”。本文通讯作者是来自日内瓦大学的Monica Gotta教授和Nicolas Winssinger教授。Monica Gotta教授课题组致力于不对称细胞分裂调控机制等方面的研究，而Nicolas Winssinger教授课题组专注于通过有机和生物有机化学等技术来对生命活动过程进行探索与解析。本文中，作者联合化学生物学技术与细胞生物学策略，设计并构建了一个可光激活的Plk1抑制剂探针，成功进行Plk1活性调控的同时，实现了细胞有丝分裂的时空分辨率的控制。

有丝分裂是细胞周期中的一个精密且严格的关键过程，对于生命体的生长发育至关重要。有丝分裂的失调会导致癌症等一系列严重的疾病，因此对此过程的解析与调控具有重要意义。然而，由于此过程受到复杂的蛋白调控网络的协同作用，并且此过程不同细胞之间存在较大的异质性，例如有丝分裂时间不同，且整个过程的存在着快速的信号转导级联。因此，目前研究者缺乏有效的研究策略。

为了解决这一问题，本文中作者试图设计并开发一种时-空分辨的有丝分裂调控机制。首先，作者通过分析发现，Plk1作为一个关键多效调节性激酶，可在上游通过激活多个通路以实现有丝分裂的进行。基于此，研究者选择以Plk1为突破口，进行其活性的调控。结果显示，通过Plk1抑制剂（BI2536），研究者实现了Plk1活性的抑制，同时，阻断了有丝分裂。然而，单纯的抑制剂分子会无限制的自由扩散，同时持续的抑制会干扰后续的表征。因此，研究者计划对探针进行改造，由此实现Plk1的时-空特异性抑制。

根据共晶结构，他们发现抑制剂的双芳基胺基可以与Plk1上的半胱氨酸残基形成氢键，以此进行靶向与互作。因此，他们在此双芳基胺基上再连接上一个可光脱除的香豆素基团，由此实现此互作的暂时性掩蔽。通过表征，新合成的分子在光照前确实不会激活其抑制剂的活性，而在光照后，即可对Plk1活性进行抑制。由此证明，他们成功构建了一种具有时间分辨的可控激活探针。

随后，他们在实验中发现，此探针激活后会进一步扩散，不利于他们对多细胞体系实现空间分辨率调控。因此，他们计划对其哌啶氨基进行进一步改造，即先在上面修饰上一个生物正交炔基把手，随后通过“点击化学”策略连接上另一个香豆素基团。由此，他们构建了可时-空控制的抑制剂分子。实验结果显示，此分子能够在488 nm的可见光照射下以半衰期64 s的速率激活，且激活后会被限制在其所在的细胞中，不会进入到临近细胞中。由此，他们成功实现了对Plk1的时-空分辨调控。最后，研究者进一步完善了此流程，在人类细胞三维细胞聚合体中，实现了细胞有丝分裂的时-空分辨率的阻断。

综上，本文中，作者联合化学生物学和细胞生物学技术，设计并构建可激活的Plk1抑制剂探针，实现了有丝分裂的时-空调控，为有丝分裂进程与信号转导过程的调控提供技术支持。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41467-025-56746-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-56746-5