分享一篇发表在Science上的文章，题目为“Conformational ensembles reveal the origins of serine protease catalysis”，通讯作者是来自斯坦福大学的Herschlag教授，其课题组主要从事酶的催化机理、RNA折叠等方面的研究。

理解酶催化是生物化学的一个中心目标。这其中，如何解释酶加速化学反应的能力显得尤为重要：它不仅是预测酶催化速率的依据，还是实现酶的高效设计的基础。本文，作者针对丝氨酸水解酶这一经典蛋白，提出如下问题：酶促反应与溶液中未发生的反应有何不同？具体地，当存在亲核丝氨酸残基与水具有几乎相同的反应性、酰胺N-H氢键供体与水中氢键强度类似等情形时，催化基团如何提供约10的12次方的反应加速？针对这些问题，作者收集了17种丝氨酸水解酶的1231个高精度结构（包括apo态结构，结合基态模拟物的结构，结合过渡态模拟物的结构），并以此建立了模拟催化路径的构象系综，分析了酶促反应过程的能量景观变化。

为了量化丝氨酸水解酶和溶液中水解反应的不同，作者分析了亲核试剂相对于底物酰胺羰基的几个位置参数，包括亲核进攻的距离、角度和二面角。总体而言，在溶液中的水解反应，以上各参数的分布更为宽泛，角度和二面角两参数的均值与酶中的情形大体一致，而距离则要高出约0.9埃。这表明酶沿着反应坐标开始反应的位置更远。

最后，作者根据QM计算分析了三联体中不同成分的贡献，并最终提出如下能量景观模型。这个景观模型主要描述了亲核基团的位置和移动方向对酶催化过程的影响。在溶液中，亲核基团的位置较远，且存在大量不沿着反应路径的3D平移移动。相较而言，在Enzyme 4所示的情景中，反应路径被缩短，分子移动被限制在有利于反应进行的侧链旋转过程中，因此反应被加速。上述两个情形与其它情形共同印证了：“在催化过程中，既需要灵活性又不能过于灵活，同时也需要刚性但不能过于刚性（For catalysis, flexible but not too flexible, as well as rigid but not too rigid, is essential）”。

总的来说，在这篇文章中作者分析了17种丝氨酸水解酶的1000多种结构，提出了一个定量的模型以解释酶加速反应速率的来源。

本文作者：ZF

责任编辑：WYQ

DOI：10.1126/science.ado5068

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.ado5068