推荐一篇发表在Journal of the American Chemical Society上的文章，题目为“A Dual-Targeted Molecule for Disease-Activatable Proteolysis Targeting Chimeras and Targeted Radionuclide Therapy of Cancer”，通讯作者是来自中国科学技术大学的苗庆庆教授。苗庆庆课题组致力于核医学与分子影像方面的研究。

蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimeras，PROTACs）由三部分构成——弹头、配体和连接子。弹头靶向目标蛋白后通过配体招募内源性E3泛素连接酶，实现目标蛋白的泛素化以及蛋白酶体降解。不利的药代动力学和脱靶效应使PROTACs久久未能成药上市。而靶向放射性核素疗法（Targeted radionuclide therapy，TRT）将放射性偶联物靶向至病变部位，通过辐射诱导DNA损伤和细胞死亡。作者认为两者具有互补的可能性，遂着手开发两者结合的双靶向药物分子。

作者所开发的分子包括一个可通过组织蛋白酶B（CTSB）激活的前PROTAC和一个含177Lu的TRT。将该设计模式应用于前列腺癌，PROTAC的弹头靶向含溴域蛋白4（BRD4），TRT的弹头靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）受体。由于CTSB和PSMA受体在前列腺癌细胞中是过量表达的，分子可通过TRT部分与PSMA受体特异性结合实现在前列腺癌细胞表面的富集，经内源CTSB切割后释放PROTAC，在持续的放疗过程中降解BRD4。

作者后续进行了一系列药物化学的测试——该分子在PSMA受体过量表达的人类前列腺癌LNCaP细胞上的摄取情况与已上市的前列腺癌TRT治疗药物177Lu-PSMA-617相近，且在缺乏PSMA受体的晚期前列腺癌PC3细胞上或添加PSMA受体抑制剂LNCaP细胞上摄取率大幅下降；该分子可在较低的放射剂量下实现等同的癌细胞杀伤效果。随后，作者研究了PROTAC和TRT协同作用实现癌细胞杀伤的机制——177Lu的放射性可造成DNA损伤从而杀死细胞，但损伤后的DNA可通过同源重组的方式自我修复；PROTAC通过靶向降解BRD4，抑制同源重组修复通路中重要蛋白RAD51AP1的表达，提高DNA的辐射敏感性，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，使caspase-3表达量提高，加速细胞凋亡。

作者最后在LNCaP肿瘤模型小鼠上进行了活体实验，实验证明该双靶向分子具有良好的药代动力学和肿瘤特异性，且对肿瘤的抑制效果高于177Lu-PSMA-617。

总的来说，作者针对前列腺癌开发了一种结合PROTACs技术和癌症TRT策略的双靶向分子，通过两者的协同作用该分子能在更低的放射剂量下实现肿瘤杀伤效果。

本文作者：WZH

责任编辑：TZS

DOI：10.1021/jacs.4c18398

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c18398