介绍一篇发表在Science上的文章“Liver ALKBH5 regulates glucose and lipid homeostasis independently through GCGR and mTORC1 signaling”。本文通讯作者是来自哈尔滨工业大学的陈政研究员，课题组的主要研究方向是RNA加工调控代谢性疾病发生机制。

葡萄糖和脂质稳态失调会导致代谢疾病，如高血脂症、II型糖尿病（T2DM）和代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFLD）等，而肝脏在调控糖脂稳态中发挥着至关重要的功能，但其协调代谢稳态的分子机制仍有待挖掘。近期的研究表明，部分RNA 结合蛋白（RBP）有助于调节葡萄糖和脂质稳态，从而影响代谢性疾病的发病机制。

在实验中，作者首先通过定量蛋白质组学分析了db/db糖尿病小鼠模型与健康小鼠肝脏中蛋白质表达量的差异，发现共有137 个蛋白在 db/db 肝脏中上调，其中共包括7个RBP。考虑到胰高血糖素-PKA激酶复合物已被证明可控制肝葡萄糖生成，且经典PKA底物基序是RRXS/T，因此作者对鉴定到的7个上调RBP序列进行分析，其中2个包含RRXS/T基序，说明这些靶标很可能是PKA的互作底物；而在这之中，只有ALKBH5（烷基化修复同源物蛋白5）同时存在于小鼠和大鼠肝细胞的磷酸化蛋白质数据库中，ALBKH5也是mRNA m6A去甲基化酶。这部分组学结果促使作者在之后的研究集中关注在ALBKH5的功能中。

之后，作者证实了胰高血糖素-PKA刺激小鼠肝脏中ALKBH5的Ser362发生磷酸化，且该位点在大鼠和人类同源蛋白中有保守性。该磷酸化修饰促使ALKBH5从细胞核向胞质溶胶中易位，在肝葡萄糖生成中起到正向调节因子的作用。通过MeRIP-seq 和RNA-seq 分析，作者发现在ALKBH5-HKO（敲除系）肝脏中，GCGR mRNA减少且GCGR转录本的m6A修饰增加，表明 ALKBH5可能通过其去甲基化酶活性增强GCGR表达，且GCGR是该测序结果中与胰高血糖素传导/糖异生通路唯一相关的蛋白。这说明磷酸化ALKBH5易位到胞质后会结合胰高血糖素受体GCGR的mRNA m6A并引起m6A去甲基化，稳定GCGR的mRNA，上调GCGR表达信号，最终平衡糖代谢稳态。

作者接下来又尝试探索ALKBH5在肝脂质稳态中的作用。ALKBH5-HKO可抵抗高脂诱导的脂肪性肝病、高脂血症和肝损伤，主要是通过PI3K-AKT-mTORC1-SREBP信号通路、脂质合成相关蛋白（SCD1和FASN）和自由脂肪酸摄取相关蛋白CD36下调实现的。在HKO模型中表达下调的基因中，仅EGFR和Ephα同属于受体酪氨酸激酶（Receptortyrosine kinase, RTKs）。而鉴于EGFR对PI3K-mTORC1的调控作用，作者确定EGFR表达和磷酸化的降低是ALKBH5-HKO导致PI3K-mTORC1信号通路下降并抑制脂质合成的主要原因。因此，作者证实了ALKBH5以两种独立机制分别调控GCGR和EGFR-mTORC1信号通路，进而调控葡萄糖和脂质代谢稳态。

最后，作者尝试使用 GalNAc-siAlkbh5 或 AAV-shAlkbh5 靶向敲低肝脏Alkbh5基因可逆转db/db 糖尿病小鼠模型中的T2DM和MAFLD，并缓解代谢相关脂肪性肝脏疾病，证实了该基因和其对应蛋白作为新兴治疗靶点的潜力。

总的来说，本文发现了在肝脏高血糖/高血脂疾病中上调表达的ALKBH5通过不同途径独立调节葡萄糖和脂质稳态，是具有治疗代谢疾病潜力的靶点。

本文作者：FTY

责任编辑：MB

DOI：10.1126/science.adp4120

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adp4120