分享一篇发表在Nature上的文章，题目为“Glycocalyx dysregulation impairs blood–brain barrier in ageing and disease”，通讯作者是来自斯坦福大学的Tony Wyss-Coray教授和Carolyn R. Bertozzi教授。前者的研究兴趣是衰老、脑健康与神经退行性疾病，后者的研究兴趣是糖科学。

血脑屏障（BBB）可保护大脑免受血液循环中的有害物质影响，而脑内皮糖萼层（Glycocalyx）是一层覆盖在BBB腔的富糖的网状结构，主要由蛋白聚糖、糖蛋白和糖脂组成。作为BBB结构的关键组分，人们对糖萼层的组成以及其在病理状态下对BBB的功能影响却知之甚少。这篇工作中，作者发现脑内皮糖萼在衰老和神经退行性疾病发生时出现高度失调，并揭示了一类此前未被充分探索的O-糖基化蛋白（即粘蛋白域糖蛋白）在BBB中的重要功能。

传统的透射电子显微镜无法观察到BBB糖萼层，但加入硝酸镧等阳离子金属染色剂处理后，即可在血管腔内发现大量的糖层。作者观察到，与年轻小鼠相比，年老小鼠糖萼层厚度和面积明显减少。对小鼠的脑内皮细胞的转录组分析表明，年老小鼠脑内皮细胞中粘蛋白型 O-糖生物合成（mucin-type O-glycan biosynthesis）的基因出现明显下调。

为了评估粘蛋白域糖蛋白对脑内皮细胞糖萼层的贡献，作者使用了一个先前被开发为粘蛋白选择性染色试剂的荧光偶联蛋白StcE(E447D)-AF647，通过心内灌注法标记管腔侧的粘蛋白域糖蛋白。作者发现，年老小鼠的管腔粘蛋白域糖蛋白染色较弱，且更不均匀。并且这种StcE(E447D)-AF647信号随年龄增大而减少的现象是大脑特有的。

作者进一步利用蛋白质组学实验表明，导致随着年龄增长而粘蛋白域糖蛋白染色的丧失的原因可能是粘蛋白型O-糖生物合成酶的下调。作者还通过染色法证实，与年龄相当的对照组相比，阿尔茨海默病患者大脑微血管中的C1GALT1（一个粘蛋白型O-糖生物合成酶）和粘蛋白域糖蛋白水平有所下降。结合已发表的神经退行性疾病转录组数据，作者认为粘蛋白型O-糖基化的下调可能是一种保守的神经退行性疾病中出现BBB功能障碍的糖基化特征。

作者进一步发现，通过AAV载体敲低小鼠脑内皮的粘蛋白型O-糖生物合成酶会造成BBB渗漏以及脑出血，而过表达相关的酶则会逆转老年小鼠的BBB渗漏、改善脑稳态，并提升小鼠的记忆和学习能力。

总之，作者发现脑内皮糖萼失调是导致老龄化和神经退行性疾病中BBB功能障碍的一种分子机制，并开创性地揭示了脑内皮粘蛋白型O-糖基化的下降会导致BBB通透性增加和脑出血的易感性。这些结果表明，恢复脑内皮糖萼可能是治疗BBB破坏相关疾病的有效途径。

本文作者：ZZX

责任编辑：LYC

DOI：10.1038/s41586-025-08589-9

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08589-9