推荐一篇发表在Nature上的文章，文章标题是“Cell-autonomous innate immunity by proteasome-derived defence peptides”。本文通讯作者是来自以色列魏茨曼科学研究所的Yifat Merbl教授，其课题组致力于通过探索表观蛋白质组以实现疾病调节机制的解析等方面的研究。本文中，作者联合生物信息学和蛋白质组学等策略，揭示了基于蛋白酶体的病原菌防御机制。

细胞蛋白酶体是蛋白动态调节的基础。蛋白酶体通过对蛋白质降解进程的调节，进而影响着包括免疫过程在内的诸多复杂过程，而其功能的失调与多种疾病密切相关。此前的研究证明，蛋白酶体产生的部分降解肽能够通过抗原递呈作用而引发免疫信号传导或是促进免疫细胞分化。然而，尚不清楚此类降解产物是否具有其他功能。

为了对此进行探索，本文中，作者对降解肽组进行深入的分析。首先，通过生物信息学的策略，研究者将报道过的不同物种来源的抗菌肽（AMPs）序列与人类蛋白质组序进行比较，结果显示，人类蛋白质组中存在来源于273种蛋白的308种潜在的抗菌肽。这些抗菌肽与组蛋白和转录因子，以及一些具有非免疫功能的蛋白相关，而其对应的蛋白的分布具有一定的组织特异性，这与不同组织器官表现出不同抗菌的表型有着潜在的联系。有意思的是，这些抗菌肽对应的序列通常位于蛋白的结构区域，具有较低的可及性，即若是不发生降解或者变性展开，其很难被切割得到。因此，研究者将目光聚焦在蛋白酶体相关的功能研究上。

通过抑制蛋白酶体，他们发现细胞的抗菌能力显著下降。而将蛋白酶体分离，并将其中切割肽段进行LC-MS/MS分析后，他们发现，这些肽段中包括了一些此前鉴定过的抗菌肽，并且大多数的蛋白酶体切割肽段具有与抗菌肽类似的理化特征（阳离子疏水肽，且长度在10-50个氨基酸之间）。通过对抗菌肽的特征进行生信分析，并建立了一个抗菌肽的打分系统，他们以此试图从蛋白酶体切割肽段中挑选出潜在的抗菌肽。由此，他们从50,251种蛋白酶体切割肽中挑选出了1,074种具有膜破坏特性的肽段进行后续的验证。结果显示，包括来源于PPP1CB和GSDME在内的多种蛋白的蛋白酶体切割肽被证明具有显著的抗菌能力。

进一步对这些肽段的抗菌能力进行评价，他们发现，这些潜在的抗菌肽能够以浓度依赖性的方式对病原菌的生长进行抑制。通过各方面评价，PPP1CB衍生肽被证明是其中最优的抗菌肽，并在活体中进行了测试。结果显示，静脉注射的PPP1CB衍生肽可以有效减轻了活体急性肺炎小鼠中肺部的细菌负担，同时在菌血症和败血症模型中也有良好的表现。由此可知，PPP1CB衍生肽确实是一种新型的抗菌肽，具有重要的治疗开发价值。

最后，研究者一方面构建了PPP1CB的诱导表达体系，并结合靶向降解策略（PROTAC），由此实现对细菌生长和感染的抑制的同时，证明了PPP1CB的重要性。同时，研究者证明了在感染情况下细胞会对蛋白酶体的种类和组成进行调控，从而实现此类PPP1CB衍生肽的产生与分泌，进一步保证细胞的稳态。

综上，本文作者通过结合生物信息学和蛋白质组学等策略，揭示了一种基于蛋白酶体的抗菌肽内源生产机制。一方面对疾病的治疗诊断来说，具有重要的生物学意义与作用，另一方面为新型抗生素的设计与开发提供了新的角度。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41586-025-08615-w

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08615-w