分享一篇发表在JACS上的文章，题目为“In Situ Recovery of Serotonin Synthesis by a Tryptophan Hydroxylase-Like Nanozyme for the Treatment of Depression”，文章的通讯作者为福州大学的杨黄浩和卢春华教授，他们的主要研究方向为纳米材料和纳米医学。

抑郁症是最常见的精神障碍之一，该疾病的关键病理特征为大脑突触间隙5-羟色胺（5-HT，也称为血清素）水平的降低。目前在临床上主要通过选择性血清素再摄取抑制剂 （SSRIs）来增加突触间隙血清素的水平，但该疗法存在血清素受体过度激活的风险。另一方面，色氨酸羟化酶的失活是抑郁症中5-羟色胺水平降低的重要因素，因此，作者希望通过纳米酶（nanozymes）策略补偿5-羟色胺的合成，从而实现抑郁症的治疗。

纳米酶是一类具有类似于酶催化活性的纳米材料，它们在疾病治疗方面的潜力受到了广泛的关注，但尚未报道具有色氨酸羟化酶样活性的纳米酶。作者从天然色氨酸羟化酶的催化机理中寻找灵感：色氨酸羟化酶在辅酶和氧的活化下形成关键活性中间体 Fe(IV)=O，后者可以自发地对色氨酸进行羟基化。作者想到，Fe3O4 纳米酶也可以在合适的条件下生成Fe(IV)=O中间体，从而实现色氨酸羟化酶样功能。作为概念验证，作者在反应体系中测试了市售的Fe3O4 纳米颗粒（NPs）对色氨酸的羟基化能力。结果表明在抗坏血酸和过氧化氢（这些辅因子都存在与抑郁症的病理环境中）存在下，Fe3O4 NPs能高效地将色氨酸转化为5-羟基色氨酸（5-HTP）。作者也研究了该反应涉及的催化机制，电子自旋共振光谱（ESR）结果表明该反应涉及的机理可能为：Fe3O4与 H2O2反应产生羟基自由基 （•OH），并在抗坏血酸的催化下转化为过氧自由基 （•OOH），后者则与Fe2+结合，生成高自旋Fe(IV)=O中间体，作为色氨酸羟基化的供体。

为了在动物模型上应用该纳米酶，作者使用壳聚糖（CS）对纳米颗粒进行了功能化，得到了Fe3O4@CS纳米酶。体外膜通透性实验表明Fe3O4@CS可高效地透过山羊离体鼻黏膜和PC12细胞的细胞膜，并在脑脊液中稳定。这些结果支持了通过鼻腔给药的可行性。最后，作者通过鼻腔给药治疗皮质酮诱导的抑郁症模型小鼠，结果表面Fe3O4@CS治疗能将模型小鼠海马体微透析样本中的5-HTP和5-HT水平回复至接近健康水平。作者也证明了治疗组小鼠神经元兴奋性的恢复和行为学指标的改善。

总结而言，作者利用Fe3O4@CS纳米酶补偿了在抑郁症病理中失活的色氨酸羟化酶活性，搭建了催化化学和酶化学之间的“桥梁”。

本文作者：TYC

责任编辑：MB

DOI：10.1021/jacs.4c10733

原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c10733