同位素标记技术在化学和生命科学领域具有广泛应用，例如用于核磁共振（NMR）溶剂、质谱分析的内标、反应机理研究、有机合成选择性调控以及超分子材料性能优化等。特别是在药物化学中，氘代化合物因其独特的药代动力学和药效学性质，近年来受到越来越多的关注。自2017年首款氘代药物获FDA批准以来，学术界和工业界对高效氘代策略的探索持续升温。（图1）

图片来源：ACS Catalysis

现有的C–H氘代方法主要包括酸或碱催化体系、过渡金属催化策略、光催化和电化学氘代等。（图2b）然而，这些方法往往存在催化剂成本高、底物适应性差或金属残留限制其在医药领域的应用等问题。（图2c）因此，开发一种高效、温和且具有广泛底物适应性的氘代方法，尤其是在生物活性分子后期修饰（late-stage modification, LSM）中的应用，具有重要的研究价值和应用前景。

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本研究报道了一种新型的Re₂O₇催化的非导向C–H氘代策略，其核心特点在于通过氘键网络（deuterium bonding network）增强催化效率。（图2d）该方法以乙酸-d（AcOD）作为氘源，与铼催化剂（Re₂O₇）协同作用，实现了高效的C–H氘代，且对多种官能团具有良好的兼容性。

研究团队通过一系列实验和理论计算（DFT）验证了该方法的关键机制：Re₂O₇可与AcOD形成氘键，从而提升其氘交换能力，使AcOD在温和条件下即可实现高效氘代。此外，该策略显著降低了对强酸（如D₂SO₄、TfOD）的依赖性，使其在复杂药物分子和生物活性化合物的氘代过程中展现出卓越的适用性。研究人员还通过¹H NMR和DFT计算，详细分析了Re₂O₇与AcOD之间的氘键作用，并优化了反应条件，以实现高选择性、高氘掺入率的氘代反应。

图片来源：ACS Catalysis

该方法提供了一种温和高效的氘代策略，避免了传统酸催化体系对底物的苛刻要求。相比于现有的强酸催化方法，该策略利用相对较弱的AcOD作为氘源，同时借助Re₂O₇的催化作用，大幅提高了氘代的适用范围，尤其在复杂分子的后期修饰中展现出独特优势。

同时，在底物适应性和官能团兼容性方面，该方法能够适用于各类芳烃及杂芳烃，包括苯酚、芳醚、芳胺、吡咯、吲哚、呋喃等。此外，在一些高度官能化的生物活性分子和药物（如吲哚美辛、黄酮类化合物）上，该策略均能实现高效氘代，且不影响分子骨架及敏感官能团，为氘代药物的开发提供了更为温和可靠的工具。

最后，该研究从分子作用机制的角度，提出了“氘键网络增强催化效率”这一新概念，为后续开发更高效、更广谱的氘代策略奠定了理论基础。同时，实验和理论计算相结合的方法论，为未来精准同位素标记技术的进一步发展提供了有力支持。

标题：Late-Stage C–H Deuteration of (Hetero)Arenes via Deuterium-Bonding Enhanced Rhenium Catalysis

作者：Liqun Hu,^§Yao Xiang,^§Qing Huang, Hui Zhou,* and Youwei Xie*

链接：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c00304