分享一篇发表在Nature genetics上的文章，文章的题目为“Alterations in PD-L1 succinylation shape anti-tumor immune responses in melanoma”，通讯作者为来自中南大学的陈翔，刘洪和刘静教授，三位教授的主要研究领域是肿瘤等疾病的机制和转化研究。

肿瘤免疫治疗为癌症治疗带来了革命性的突破。然而这些疗法并非万能，仅有少数患者能够从中受益。为了提升免疫治疗的疗效，研究人员一直在寻找新的策略和预测生物标志物。最近的研究发现，肿瘤代谢对抗肿瘤免疫有重要影响。肿瘤细胞通过代谢重编程来满足其生长和生存的需求，这个过程也影响着免疫细胞的功能。

通过分析接受免疫治疗的黑色素瘤患者的蛋白质组数据，作者发现三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）途径高表达与预后和免疫治疗效果正相关。在免疫健全小鼠中，α- 酮戊二酸（AKG）和琥珀酸（succinate）可抑制肿瘤生长、延长生存期、增加 CD8+ T 细胞浸润和活化。作者评估肿瘤中琥珀酰辅酶 A 的含量，发现其与免疫治疗无响应者及不良生存率相关，且与 PD-L1水平呈负相关。由于此前蛋白质琥珀酰化被报道可调节蛋白功能，因此作者思考是否琥珀酰辅酶 A会对PDL1进行琥珀酰化修饰，进而调节其功能。

通过进一步研究，作者发现肿瘤细胞中琥珀酰辅酶A水平的升高，会导致免疫检查点蛋白PD-L1发生琥珀酰化，修饰位点为Lys129和Lys136，其中Lys129 起主要作用。Lys129琥珀酰化模拟突变可下调PD-L1水平，促进其经内体-溶酶体途径降解，增强T细胞杀伤肿瘤细胞能力。

通过质谱鉴定，作者发现CPT1A与PD-L1相互作用，免疫荧光和免疫沉淀分析证实二者在细胞质、线粒体和内体中相互作用。CPT1A可促进PD-L1琥珀酰化和降解，增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤作用，其高表达与更好的预后和更多活化的CD8+ T细胞相关。

最后，作者使用PPAR激动剂贝扎贝特（BEZ）激活PPAR/PGC1α途径上调 CPT1A，BEZ联合抗CTLA-4单克隆抗体可抑制肿瘤生长、延长生存期，这表明CPT1A在黑色素瘤免疫治疗中有一定的潜力。

总之，这项研究为肿瘤免疫治疗带来了新的希望。未来，研究人员将继续探索肿瘤代谢与免疫反应之间的复杂关系，并开发更有效的治疗策略。CPT1A抑制剂有望成为治疗黑色素瘤和其他癌症的新武器，为患者带来新的生存希望。

本文作者：LJF

责任编辑：LZ

DOI：10.1038/s41588-025-02077-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-025-02077-6