分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章，题目为 “CLYBL averts vitamin B12 depletion by repairing malyl-CoA”，通讯作者是来自卢森堡大学的Linster教授，她的研究方向是代谢修复。

维生素B12是人体必需的营养素，参与多种代谢过程，包括甲硫氨酸合成和甲基丙二酰-CoA变位酶（MCM）的催化反应。已知CLYBL（柠檬酸裂解酶β样蛋白）缺失会导致循环中维生素B12水平下降，但具体机制尚不清楚。CLYBL最初被认为主要参与衣康酸的分解，而CLYBL是一种全身表达的线粒体酶，这表明CLYBL可能还有其他功能。

本文作者推测CLYBL可能通过代谢物修复机制，清除某些酰基-CoA，防止其积累对细胞产生毒性。这些代谢物的积累会干扰维生素B12依赖的酶（MCM）功能，从而导致维生素B12的减少。

首先，作者通过比较CLYBL与细菌中同源酶CitE的功能，推测CLYBL可能作用于苹果酰-CoA。苹果酰-CoA在细菌中参与CO2固定和乙基丙二酰-CoA途径，但在哺乳动物中未被明确报道。

他们通过体外实验发现，哺乳动物中的α-酮戊二酸脱氢酶复合物（KGDH）和琥珀酰-CoA连接酶（SUCL）可能通过副反应生成苹果酰-CoA。推测苹果酰-CoA可能是一种非经典的代谢副产物，需要CLYBL通过代谢物修复机制将其清除。使用重组人源CLYBL蛋白进行酶活性测定，发现CLYBL具有苹果酰-CoA硫酯酶活性，能够将苹果酰-CoA水解为苹果酸和CoA。在敲除了CLYBL的3T3-L1脂肪细胞中，苹果酰-CoA和柠苹酰-CoA显著积累，证实了CLYBL在细胞内的代谢修复功能。同时，通过LC-HRMS/MS技术，检测到CLYBL敲除细胞中苹果酰-CoA的积累，进一步支持了CLYBL的代谢修复作用。

作者进一步通过体外实验发现，苹果酰-CoA能够抑制MCM的活性，导致腺苷钴胺素（adenosylcobalamin）水平下降。苹果酰-CoA通过与MCM结合的辅酶B12反应，形成稳定的cob(II)alamin中间体，阻止辅酶的修复，导致MCM失活。

这项研究揭示了CLYBL的新功能是修复苹果酰-CoA，防止其对MCM的抑制，从而维持维生素B12的正常代谢。

本文作者：XDY

责任编辑：TZS

DOI：10.1038/s41589-025-01857-9

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01857-9