推荐一篇Molecular Cell上的文章，文章标题为“β-hydroxybutyrate facilitates mitochondrial-derived vesicle biogenesis and improves mitochondrial functions”。本文通讯作者是来自四川大学华西第二医院的贾大教授，其课题组致力于解析感染相关的免疫分子机制和细胞内运输相关的疾病原理。本文中，作者通过细胞生物学策略与蛋白质组学技术，揭示了蛋白上的β-羟基丁酰化修饰在线粒体稳态调控中的分子机制。

线粒体作为细胞能量与代谢的核心，时刻维持着正常细胞生理学进程，而线粒体的失调与代谢疾病、癌症、神经退行性疾病等密切相关。因此，为了保证线粒体功能的正常运行，细胞进化出了多种线粒体稳态调控机制。其中，线粒体衍生囊泡（MDVs）作为其中重要的调控机制而受到广泛关注。此前的报道中指出，MDVs可受到线粒体中各类代谢物的调控，然而其机制并不清楚。

为了解决这一问题，本文中，作者对代谢物处理的细胞和小鼠进行分析。研究者发现，在β-羟基丁酸（BHB）这一人体循环中含量最丰富的酮体分子处理之下，细胞和小鼠中的线粒体膜电位都有所提高，同时ROS水平相比于对照组显著降低，这意味着它们都能很好地抵抗线粒体损伤和压力。他们猜测，这一表型来源于BHB介导的赖氨酸上的翻译后修饰。一方面，他们通过成像，确定了赖氨酸上的β-羟基丁酰化（Kbhb）修饰酶p300的亚细胞定位。结果显示，p300在线粒体损伤后，迅速易位到细胞质中，即具有对线粒体蛋白进行修饰的潜力。另一方面，他们通过抑制和敲低p300的方式，成功削弱了BHB的线粒体损伤抵抗作用。由此确定，Kbhb是其中维持线粒体稳态的核心。

由此，研究者对Kbhb进行了全蛋白质组学分析。通过使用泛Kbhb抗体，对酶切消化后的全蛋白质组进行富集，随后再将其送入PASEF-MS/MS进行检测，他们鉴定到了来自3142种蛋白质的7737个Kbhb修饰位点。通过对数据进行分析，他们发现，其中有大量修饰与线粒体相关，特别是与线粒体质量控制过程中的MDV通路相关。为此，他们挑选了包括SNX9在内的九种蛋白进行后续的分析。结果显示，SNX9上存在3个Kbhb位点。同时，若是将其突变成R，BHB的保护作用会被显著削弱，而突变成模拟Kbhb的Q后，线粒体的保护作用会显著增强。由此，确定了SNX9可以通过翻译后修饰机制，响应BHB的信号，进而维护线粒体稳态。

后续研究中，他们在小鼠中也证明了这一机制的存在，并且通过免疫共沉淀，他们确认了SNX9的Kbhb可以增强与线粒体内膜蛋白和基质蛋白相互作用，进而促进MDVs的形成，最终维持线粒体稳态。

综上，本文中，作者通过细胞生物学策略和蛋白质组学技术，成功阐明了β-羟基丁酸对线粒体的稳态维持与质量控制的机制，为后续线粒体损伤相关疾病的诊断与治疗提供了新角度与新思路，具有重要意义。

本文作者：KLH

责任编辑：LZ

DOI：10.1016/j.molcel.2025.02.022

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.02.022