抗体药物偶联物（ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体和细胞毒药物通过连接子偶联而成，可将细胞毒药物精准递送至肿瘤部位杀伤或消灭病灶细胞，兼具传统化药的强大杀伤效应与抗体药物的高靶向性。传统随机偶联产生的ADC具有均一性差、质量控制难、治疗窗口窄等问题，定点ADC药物在上述方面具有独特的优势，逐渐成为ADC药物的研究热点。

目前主流的定点偶联策略主要依赖于抗体或催化酶的工程化改造，技术方案较为复杂；而直接化学法定点偶联方法尚不完善，涉及多步反应、依赖于二次修饰，均一性差、工艺复杂、工业成本高，并且多局限于生物正交反应引入药物连接子，不利于定点ADC药物的多样性开发。

近日，中国科学院上海药物研究所黄蔚研究员团队发展了一种新型的由Fc配体导向的抗体定点偶联技术，无需对抗体进行工程化改造，可以直接实现天然抗体位点选择性的、“纯化学”的、一步无痕修饰，为定点ADC药物研发提供了重要的合成技术。文章首先构建了一种新型的自裂解Fc配体导向的酰基转移试剂复合物，并从酰基转移试剂种类、连接子长度以及Fc配体序列等方面对其进行了优化。发现基于巯基乙酸结构的硫酯片段，结合配体特定的偶联位点所构建的Fc配体-硫酯-功能性分子复合物可以高效的实现了抗体Fc区域K251位点的叠氮化以及生物素化修饰。当功能性分子为细胞毒药物时，可以在该试剂作用下，直接实现天然抗体的细胞毒药物定点定量偶联，一步高效制备基于K251位的定点ADC。

基于该技术，研究团队基于曲妥珠单抗制备了多种含有不同药物连接子的定点ADC化合物；高分辨质谱及疏水性互作用色谱分析均证明，利用该技术制备的定点ADC化合物具有高度的结构均一性（DAR=2）；同时，多个定点ADC化合物显示出良好的聚集稳定性。在体外活性方面，所有定点ADC均显示出很好的肿瘤细胞杀伤活性，且具有很低的细胞毒性，显示出较好的安全性。另外，在小鼠移植瘤抑制方面，相比传统的随机偶联制备的ADC化合物（Cys-ADC，DAR≈3.3），由该技术制备的部分定点ADC化合物虽然具有更低的细胞毒药物数量（DAR=2），但显示出更强的体内肿瘤抑制活性。

除曲妥珠单抗外，该方法可适用于其他不同亚型人源化抗体（IgG1、IgG2、IgG4），首次实现了基于化学法的定点ADC的“一步”制备，初步解决了限制定点ADC药物研究的关键科学问题。