开发能有效激活肿瘤免疫抑制微环境的免疫疗法对肿瘤治疗至关重要。免疫联合治疗，尤其是以多模式和长效方式逆转肿瘤免疫抑制微环境并产生肿瘤抗原特异性免疫反应的组合方式，正成为肿瘤治疗的一种理想策略。

联合治疗过程中，不同疗法之间的协同作用会影响肿瘤免疫微环境中抗原递呈细胞的成熟和T淋巴细胞的激活以及所产生免疫活化作用的持久性和有效性。因此，如何将免疫联合疗法所需的药物和免疫佐剂共同输送至靶点并在特定位置进行长效释放成为关键所在。然而，目前要实现这一点仍存在挑战。

近日，上海交通大学分子医学研究院刘尽尧研究员，以细菌表面修饰为切入点，通过设计一种新颖的共价修饰策略，构建了基于聚多巴胺的抗原抗体组合纳米免疫活化剂，并进一步与细菌表面共价结合，从而制备得到具有三重免疫活性的抗肿瘤益生菌。

通过与多巴胺原位共沉积聚合，肿瘤特异性抗原和检查点阻断抗体可通过形成的聚多巴胺（PDA）纳米颗粒同时连接至细菌表面。该制备方法条件温和，不影响细菌的活性及其增殖。基于表面修饰构建的三重免疫活性益生菌在肿瘤微环境调控方面具有独特的优势。首先，所引入的聚多巴胺除了起到连接作用，还能借助其固有的光热转化性能将肿瘤相关巨噬细胞从抗炎M2表型重塑为抗肿瘤M1表型。另外，所连接的抗原可促进树突状细胞的成熟和抗原递呈，并进一步激活抗原特异性T细胞反应。此外，所缀接的抗体可阻断免疫检查点，从而引发强有力的抗肿瘤免疫反应，进一步增强肿瘤细菌生物疗法的疗效。

由于细菌具有在肿瘤组织靶向定植的特性，所携带的三重免疫纳米激活剂可实现瘤内的时空可控分布，并能在瘤内持续释放所装载的肿瘤抗原和治疗型抗体。在肿瘤抗原过表达的结肠癌小鼠模型中，单次注射三重免疫活性益生菌并辅以光照，实现了显著的肿瘤生长抑制效果，并大幅度提高了小鼠的存活率。该工作为制备新型抗肿瘤免疫活化剂提供了新思路，并为实现以多模式和长效方式逆转肿瘤免疫抑制微环境并产生肿瘤抗原特异性免疫反应提供了一种理想策略。