推荐一篇发表在JACS上的文章Adenosine-Dependent Activation Mechanism of Prodrugs Targeting an Aminoacyl-tRNA Synthetase，本文的通讯作者是来自法国格勒诺布尔大学的Andrés Palencia以及Malene Ringkjøbing Jensen教授。前者的研究方向主要是氨酰tRNA酶的作用机制，后者的研究方向主要是利用X射线晶体衍射研究生物大分子的结构。
前体药物几乎没有药理活性，在体内通过酶、代谢反应或者通过人为控制的作用转化为活性药物。但是前药在没有这些过程的情况下转化他们的化学活性的研究目前尚未见报道。在这篇文章中作者展示了一种非酶依赖的硼基化合物靶向亮氨酰tRNA合成酶（LeuRS）的前药激活机制。作者首先结合核磁共振光谱以及等温滴定热法，发现了苯并硼唑类化合物（Cmpd1，Cmpd2）不直接与他们的药物靶标LeuRS结合。实验发现，这类化合物都是通过他们的oxaborole基团结合ATP、AMP或者是tRNALeu的末端腺苷碱基的核糖羟基发生共价环化。
X射线晶体衍射实验检测了前药与靶标的晶体结构，实验发现当这些生物分子接近生理浓度时，前药的激活是可逆的，从而形成两种加合产物，其中一种高度特异性和可逆的LeuRS抑制加成物，并且具有纳摩尔级别的亲和力。实验进一步研究了该加合物的作用机制，活性抑制加合物被一对离子交换对稳定，他们分别是有一个带正电的水分子和一个带负电的oxaborole基团。通过晶体衍射检测发现，Cmpd1羟基被锁在Thr337和Arg449之间，在那里产生了两种构象，与这些残基形成了三个额外的氢键。这些抑制加合物的形成最终激活了他们的生物转化。
随后作者展示了oxaborole基团的前药分子如何在生理浓度下与腺苷核糖环化形成活性分子。这种生物转化机制很好地揭示了苯并硼唑基团具有良好的药物性质，可以对完全不同的人类病原体具有疗效。总的来说，本文提出了一种全新的前药化学转化机制的概念，这些研究的认识可用于提高药物的溶解度、渗透性和代谢稳定性。
本文作者：WYK
责任编辑：JGG
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c04808
文章引用：DOI：10.1021/jacs.2c04808
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