分享一篇发表在Nature Chemical Biology上的文章：Structural basis of efficacy-driven ligand selectivity at GPCRs，通讯作者是来自斯坦福大学的Ron O. Dror教授和莫纳什大学的Celine Valant教授，Ron O. Dror教授的研究方向主要是计算生物学，Celine Valant教授的研究方向主要是GPCR和药物发现。
许多配体可通过亲和力的差异来实现对靶标的选择性，而某些配体具有“效力驱动选择性”：即使它们对靶点和非靶点具有相似的亲和力，但在靶标处具有更高的效力，如激活特性。然而这种通过差异激活实现选择性的分子机制尚不清楚。为了探究效力驱动选择性的分子机制，作者选择了毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)激动剂Xanomeline作为研究对象，该分子是治疗精神分裂症的潜在药物。Xanomeline对所有五种mAChR亚型(M1-M5)具有几乎相等的亲和力，但只有M4受体被Xanomeline强效激活，然而，五种受体的乙酰胆碱结合口袋具有完全相同的残基组成和近乎一致的几何排列。
因此，作者使用分子动力学(MD)对Xanomeline与活性和非活性M2/M4受体复合物进行了模拟。结果显示，当M2和M4受体处于非活性状态时，Xanomeline的结合构象没有差异；而当M2受体处于活性状态时，Xanomeline的六碳烷基尾巴插入到跨膜螺旋5和6(TM5/TM6)之间，这要求两段螺旋略微分离形成通道；而在M4受体中，由于ECL2环区存在一个Leu190取代了M2受体中较大的Phe181，使得烷基尾巴可以很好与之形成疏水相互作用，而不需要TM5和TM6之间形成通道。
考虑到TM6螺旋的移动对mAChR与G蛋白的结合和激活至关重要，作者认为，Xanomeline结合在M2活性状态时的构象不利于M2受体结合G蛋白。因此，Xanomeline尽管对非活性M2和M4受体具有一致的亲和力，但对M4活性状态具有更高的亲和力。作者通过放射性配体竞争实验证明了模拟结果。
此外，作者还设计了不同长度烷基链的Xanomeline衍生物，发现具有较小结合口袋的M2受体的确更适合较短的烷基链尾巴，这表明从计算模拟中获得的分子机制见解还可用于配体选择性的理性设计。
总之，作者展示了一种GPCR配体对不同受体亚型实现效力驱动选择性的分子机制，且可以推广到其它GPCRs，为选择性药物的理性设计提供了重要参考价值。
本文作者：WFZ
责任编辑：MB
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-022-01247-5
文章引用：10.1038/s41589-022-01247-5
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