市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构，该位点可经药物代谢酶P450催化氧化参与代谢过程。因此，实现N-烷基位点精准、可控氘代对N-烷基类药物代谢研究和新药发展均具有重要意义。然而，传统制备方法需依赖当量的高毒氘代碘甲烷或使用N-CO2R/LiAlD4还原法。此类试剂价格昂贵、运输和使用条件苛刻、过程中氘标记个数无法控制。因此，急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备N-烷基类氘代药物。近日，深圳大学苏陈良教授课题组巧妙利用了半导体催化材料光生电子-空穴对来协同激活氘标记的水和醇使之转化为活性氢/氘物种和醛中间体，并以此为绿色、安全的组合型“烷基化”试剂，实现了胺类分子温和、可控N-位烷基氘标记。得益于水和醇协同激活机制，通过调控氘标记水和醇的组合，发展了N-甲基药物的可控氘标记技术（N-CH3、-CDH2、-CD2H、-CD3）。该策略条件温和、产率高（高达96%）、氘代率高（多数>95%）、官能团广谱兼容且同位素标记可控。基于此，作者进一步研制了抗炎药尼美苏利、抗真菌药不替萘芬及抗精神病药物洛沙平等氘标记药物，并实现了克级规模合成。这一成果近期发表在Nature Communications 上，张钊飞博士、邱春天副研究员为共同第一作者，苏陈良教授为独立通讯作者，深圳大学为第一单位。在自然界的光合作用中，叶绿体利用光能激活裂解水分子，生成氧气并为“暗反应”提供还原氢[H]（NADPH）用于还原3-磷酸甘油酸，合成葡萄糖。受此启发，在本项目中，作者以具有合适氧化还原窗口（对比SCE约+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮为半导体光催化材料，利用光生空穴的强氧化能力氧化醇（或氘标记醇）使生成醛，并与胺缩合转化为亚胺中间体，利用光生电子还原质子提供还原氢[H]/[D]（被助催化剂钯所稳定）用于还原亚胺，制得氘标记的N-烷基类化学品和药物。如图1所示，甲醇和水为“组合型甲基化试剂”，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时，实现了伯胺、仲胺产物氘标记个数精准控制。
图1.a）典型氘标记N-烷基类药物；b）以氘标记甲醇和水为“组合型甲基化试剂”的半导体光催化机理；3）伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数精准控制策略。底物适用性研究表明，该半导体光催氘代策略适用于一系列伯胺、仲胺。醚、氯代物、腈基、酯基等官能团均良好兼容。杂环、长链脂肪胺亦可通过该方法顺利进行氘代烷基化反应。以其他氘代醇替代氘代甲醇时，还可实现N-氘代烷基化反应，如引入N-C2D5。图2数据表明该方法反应温和、产率高、选择性好，氘代率高，官能团适用性良好，具有实用化、规模化制备氘标记N-烷基类药物的潜力（图2）。
图2. 半导体光催化N-氘代烷基化反应机理及底物适用性研究。随后，作者利用该方法制备了一系列重要的氘标记N-烷基类药物及生物活性分子。以商业化药物为底物，通过后修饰方法实现了对雄激素拮抗剂氟他胺、非甾体抗炎药尼美苏利、局部麻醉药丁卡因、非中枢神经兴奋剂阿托莫西汀等的高效、温和N-氘甲基化反应，产率高达94%，氘代率均高于95%。以药物最终中间体为底物，实现了抗抑郁药丙咪嗪-d3、抗真菌药布替萘芬-d3、阿尔维林-d5快速制备，产率最高92%，氘代率均大于95%。为进一步验证该方法实用性，作者发展了抗精神药物洛沙平-d3和抗心律失常药物多非利特-d3等N-烷基类氘代药物克级规模制备（图3）。
图3. 后修饰策略制备氘标记N-烷基类药物及其衍生物。考虑到N-烷基药物代谢位点氘标记个数控制（CDH2、CD2H或CD3）有利于精准调节药物代谢、吸收、排泄等特性，该课题组通过调控氘标记甲醇和水的组合，实现了布替萘芬-d3、d2、d1，洛沙平-d3、d2、d1和丙咪嗪-d3、d2、d1的可控制备（图4）。
整体而言，该策略具有反应温和、官能团广谱兼容、产率高、氘代率高等特点。独特的氘标记精准控制技术对N-烷基类药物代谢过程精准调控具有一定价值。使用的非均相催化材料在药物规模化制备中相对于传统均相催化剂呈现了明显优势，如催化剂可回收使用，药物产品易分离且无催化剂残留等。该项研究利用“水和有机分子”直接光合成高附加值化学品和药物，为人工光合成走向实用提供了新的思路。该项研究中，英国伦敦大学学院唐军旺教授和新加坡国立大学Loh Kian Ping教授给予了宝贵的提升意见。项目得到了国家自然科学基金、深圳市孔雀团队、鹏城学者、广东省科技计划项目等基金财政支持。Semiconductor photocatalysis to engineering deuterated N-alkyl pharmaceuticals enabled by synergistic activation of water and alkanols Zhaofei Zhang+, Chuntian Qiu+, Yangsen Xu, Qing Han, Junwang Tang, Kian Ping Loh, Chenliang Su*Nat. Commun., 2020, 11, 4722. DOI: 10.1038/s41467-020-18458-w
近年，苏陈良教授课题组主要从事纳米光（电）催化研究。原创性提出和实现了基于重水催化裂解技术的系列氘代新方法，应用于制备稳定同位素氘标记的高附加值化学品及医药活性分子:如基于重水裂解技术的碳卤键光催化可控氘代（Nat. Commun., 2018, 9, 80; Sci. China. Chem., 2020, 386）、半导体光催化烯烃、炔烃高选择性氘代（Adv. Sci., 2019, 1801403）、电化学窗口指导的电催化惰性碳溴键选择性氘代（Sci. Bull., 2020, j.scib.2020.09.016）等。近五年在催化领域发表通讯/一作论文40多篇，包括Nat. Commun.（3篇），J. Am. Chem. Soc., Sci. Bull., ACS Catal.（3篇），Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）等，论文总引用2500 多次，H-index 26，单篇最高引用370多次。入选广东省特支计划科技创新青年拔尖、鹏城学者特聘教授、英国皇家化学会《J. Mater. Chem. A》2020新锐科学家等。应邀在国内外学术会议上做邀请报告20余次，曾获CCS Chemistry优秀报告奖。担任国内卓越期刊《Chi. Chem. Lett.》青年编委。
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