▲第一作者：张钊飞博士、邱春天副研究员；通讯作者： 苏陈良教授
论文DOI：10.1038/s41467-020-18458-w市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构，此结构可经药物代谢酶P450氧化参与重要的代谢过程，因此，实现N-烷基位点精准、可控氘标记对研究N-烷基类药物的药物代谢动力学及新药发展等具有重要意义。受光合作用启发，文章巧妙利于半导体光生电子-空穴氧化还原中心协同激活氘标记的水和醇，并以此为绿色、安全的组合型“烷基化”试剂，实现了胺类药物相关分子温和、可控的N-位氘代烷基化反应。得益于水和醇协同激活机制，通过调节同位素标记水和烷基醇的组合模式，实现了药物N-烷基位点氘原子个数精准控制，从而合成具N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3和 -13CH3等多种同位素标记N-烷基类药物。该策略具有条件温和、产率高（高达96%）、氘代率高（多数>95%），易规模化制备，官能团广谱兼容且同位素标记可控等特性。
稳定同位素标记在合成化学，质谱分析和生命科学等领域都具有重要的用途。[1-2]对于稳定同位素氘标记药物而言，由于C-D键相比于C-H键更加稳定，氘代药物在生物体内由代谢酶，如细胞色素P450(CYP) 、单胺氧化酶(MAO)和醛氧化酶(AO) 等所催化的代谢过程可能会大幅减慢或者中止，影响药物吸收、分布、代谢、排泄等特性，从而带来许多临床益处，例如延长药物半衰期、降低代谢负担、减低药物副作用等。[3-4]目前，市场上超50%的畅销药中含有N-烷基结构，因此实现N-烷基位点精准、可控氘标记对研究N-烷基类药物的药物代谢动力学、新药发展等具有重要意义。[5-6]目胺类化合物N-位引入氘甲基的传统方法主要依赖于使用剧毒的CD3I或条件苛刻的N-CO2R/LiAlD4还原法。[6-8]上述两类氘代试剂价格昂贵、运输和存储的危险性很高、使用过程中氘标记个数无法控制等。因此，急需发展绿色、温和、可控的氘标记策略制备N-烷基类氘代药物。
水分解制氢技术日趋成熟，但与传统化石能源制氢技术相比成本尚不具备优势。发展水分解制氢与原位用氢技术，提高输出端产品附加值是解决上述问题的思路之一。近年，苏陈良教授课题组聚焦光（电）催化水分解技术催化调控与应用研究，基于水分解技术提出并实现了以重水为氘源的转移氘化反应，制备了一系列高附加值化学品及医药活性分子:如基于重水裂解技术的碳卤键光催化可控氘代（Nat. Commun.，2018, 9, 80; Sci. China. Chem. 2020, 386）、高晶度碳化氮光催化烯烃、炔烃高选择性氘代（Adv. Sci. 2019, 1801403）、电化学窗口指导的电催化惰性碳溴键选择性氘代（Sci. Bull. 2020, j.scib.2020.09.016）等。基于上述基础，针对N-烷基类氘代药物可控制备瓶颈问题，作者以具有合适氧化还原窗口（对比SCE约+1.2 V到 -1.5 V）的高晶度碳化氮为半导体光催化材料，利用光生空穴的强氧化能力氧化醇（或氘标记醇）使生成醛，并与胺缩合转化为亚胺中间体，利用光生电子还原质子提供还原氢[H]/[D]（被助催化剂钯所稳定）用于还原亚胺，制得氘标记的N-烷基类化学品和药物。通过调节氘代水和烷基醇的组合实现了在胺类化合物N-位点可控引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3官能团，从而精准合成稳定同位素标记可控的N-烷基药物。
▲图1.a）典型氘标记N-烷基类药物；b）以氘标记甲醇和水为“组合型甲基化试剂”的半导体光催化机理；3）伯胺、仲胺N-甲基化产物氘标记个数精准控制策略。
利用传统方法，目前已有多款N-烷基氘代药物开发出来，部分已经进入临床阶段（图1a）。基于光催化水分解技术，作者在此提出以氘标记水和甲醇为新型组合型烷基化试剂，从而替代传统昂贵、高毒、剧烈的氘烷基化试剂，并实现氘标记个数精准控制（图1b）。以对甲基苯胺和二苯胺为例，以CH3OH/H2O, CH3OD/D2O, CD3OD/H2O, CD3OD/D2O等方式进行组合时，可实现伯胺二烷基化产物、仲胺烷基化产物氘标记个数精准控制（精准引入-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3），实验结果也验证了图1b提出的催化机制。▲图2. 半导体光催化N-氘代烷基化反应机理及底物适用性研究。
底物适用性研究表明，该氘代策略适用于系列伯胺、仲胺。醚、氯代物、腈基、酯基等官能团均良好兼容。杂环、长链脂肪胺亦可通过该方法顺利进行氘代烷基化反应。以其他氘代醇替代氘代甲醇时，还可实现N-氘代烷基化反应，如引入N-C2D5。图2数据表明该方法反应温和、产率高、选择性好，氘代率高，官能团适用性良好，具有实用化、规模化制备氘标记N-烷基类药物的潜力。利用该方法作者随后制备了一系列重要的氘标记N-烷基类药物及生物活性分子，如实现了对雄激素拮抗剂氟他胺，非甾体抗炎药尼美苏利，局部麻醉药丁卡因、非中枢神经兴奋剂阿托莫西汀等商业化药物高效、温和N-氘甲基化反应，产率高达94%，氘代率均高于95%；实现了抗抑郁药丙咪嗪-d3，抗真菌药布替萘芬-d3，阿尔维林-d5系列氘代药物快速制备，产率最高92%，氘代率均大于95%。抗精神药物洛沙平-d3和抗心律失常药物多非利特-d3等克级规模制备进一步验证该方法的实用性（图3）。▲图3. 后修饰策略制备氘标记N-烷基类药物及其衍生物。
N-烷基药物代谢位点氘标记个数控制有利于研究和调节药物代谢、吸收、排泄等特性，利用甲醇和水的组合型烷基化试剂的优势，作者实现了在布替萘芬，氘代洛沙平和丙咪嗪关键位点不同稳定同位素和不同标记个数精准控制（N-CH3, -CDH2, -CD2H, -CD3, 和 -13CH3）（图4）。作者实现了以”重水与有机分子“为原料的人工光合成N-烷基胺类氘代药物的方法，具有条件温和，官能团兼容性好，产率和氘代率高等优点。更为重要的是，通过调控稳定同位素标记的水和醇的调控，实现了N-烷基类药物关键位点不同稳定同位素和不同标记个数的精准控制,为人工光合成高附加值化学品发展提供了新的思路和方法。1. Simmons, E. M., & Hartwig, J. F. On the interpretation of deuterium kinetic isotope effects in C-H bond functionalizations by transition-metal complexes. Angew. Chem. Int. Ed. 51, 3066-3072 (2012).2. Atzrodt, J., Derdau, V., Kerr, W. J., & Reid, M. Deuterium- and tritium-labelled compounds: applications in the life sciences. Angew. Chem. Int. Ed. 57, 1758-1784 (2018).3. Pirali, T., Serafini, M., Cargnin, S., Genazzani, A. A. Applications of deuterium in medicinal chemistry. J. Med. Chem. 62, 5276-5297 (2019).4. Mullard, A. FDA approves first drug for primary progressive multiple sclerosis. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 305-305 (2017).5. Butler, M. A., Iwasaki, M., Guengerich, F. P., & Kadlubar, F. F. Human cytochrome P-450PA (P-450IA2), the phenacetin O-deethylase, is primarily responsible for the hepatic 3- demethylation of caffeine and N-oxidation of carcinogenic arylamines. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 86, 7696-7700 (1989)6. Elison, C., Rapoport, H., Laursen, R., & Elliott, H. W. Effect of deuteration of N-CH3 group on potency and enzymatic N-demethylation of morphine. Science. 134, 1078-1079 (1961).7. Shen, Z. et al. Trideuteromethylation enabled by a sulfoxonium metathesis reaction. Org. Lett. 21, 448-452 (2019).8. Zhu, M. et al. Detosylative (deutero)alkylation of indoles and phenols with (deutero)alkoxides. Org. Lett. 21, 7073-7077 (2019).苏陈良，深圳大学教授、博士生导师，深圳大学-新加坡国立大学协同中心主任。2005年6月毕业于浙江大学化学系，获理学学士，2010年6月，毕业于浙江大学化学系，获得理学博士学位，师从黄宪院士。2010年8月至2015年2月在新加坡国立大学化学系从事博士后研究工作，合作导师Loh Kian Ping教授。主要从事纳米催化研究，近五年在相关领域发表通讯/一作论文40多篇，包括Nat. Commun.（3篇），J. Am. Chem. Soc.，Sci. Bull.，ACS Catal.（3篇），Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）等，论文总引用2500 多次，H-index 26，单篇最高引用370多次。入选广东省特支计划科技创新青年拔尖、鹏城学者特聘教授、英国皇家化学会《J. Mater. Chem. A》2020新锐科学家等。应邀在国内外学术会议上做邀请报告20余次，曾获CCS Chemistry优秀报告奖。担任国内卓越期刊《Chi. Chem. Lett.》青年编委。
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