分享一篇发表在Nature上的文章：Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production，通讯作者是都柏林圣三一大学的Luke A. J. O’Neill教授，Alexander Hooftman以及Dylan G. Ryan。O’Neill课题组的主要研究方向是固有免疫和炎症的分子机制。值得一提的是Nature上同期发表了另一篇文章：Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity与本文得到了类似的结论。

富马酸被认为是一种促癌性质的细胞内源代谢物，其在体内可在富马酸水合酶(FH)的催化下转化为苹果酸，FH的突变此前被报道与遗传性平滑肌瘤病和肾癌的发生密切相关。除了作为一种癌症相关代谢物，富马酸也是三羧酸循环(TCA cycle)的成员之一，在巨噬细胞代谢重编程的过程中，TCA循环的异常已被报道能够导致多种中间产物的积累，进而参与免疫调控过程。这两篇文章分别从肾癌中FH突变导致的富马酸上升，以及巨噬细胞激活过程中富马酸的积累两个角度出发，最终均发现了富马酸促进线粒体DNA/RNA的释放进而激活免疫过程的机制。

本文作者在利用代谢组学分析脂多糖(LPS)刺激后巨噬细胞中的代谢物变化时发现富马酸的含量有显著的上升，为了研究富马酸上升带来的下游生物效应，作者分别通过(1)加入FH抑制剂FHIN1；(2)条件性敲除FH；(3)加入富马酸类似物富马酸二甲酯DMF；来提高细胞内的富马酸含量，虽然DMF与内源富马酸的结构和亲电反应性不一致，但作者希望借此来探究富马酸的活性是否来源于其对某些靶蛋白的共价修饰。

在对细胞代谢过程的影响上，作者发现FH的敲除与其抑制剂FHIN1的加入有着类似的表型，而DMF由于并不能影响细胞呼吸过程，因此在活性氧水平、线粒体膜电势等方面并未表现出明显的变化。在对细胞因子表达水平的影响上，作者发现DMF的处理与FHIN1的处理有着类似的表型，例如TNF表达量的上调以及IL-10表达的下调，当作者加入能够与富马酸和DMF共价反应的分子N-乙酰半胱氨酸后，他们发现FHIN1和DMF对IL-10的抑制效果均显著缓解，这暗示着富马酸对IL-10水平的下调过程很可能是共价翻译后修饰介导的。

作者在使用FHIN1抑制FH后的RNA测序结果中注意到IFNβ水平的上调，且DMF的处理并无此效果，考虑到前面的研究中他们发现FH的抑制会改变线粒体膜电势等参数进而导致线粒体应激，且线粒体应激过程被报道会将线粒体内的核酸释放到细胞质中，被胞质中的cGAS，RIG-I等核酸感受器蛋白识别进而促进免疫激活。后续作者经过验证发现线粒体释放的ssRNA，dsRNA以及它们被胞质RNA感受器RIG-I的识别在该过程中起主要作用，该现象随后也在LPS刺激晚期的巨噬细胞中被观察到。

同期的另一篇文章中发现除线粒体RNA外，肾细胞中FH的敲除还会导致线粒体DNA的释放，经由cGAS-STING通路来激活IFN基因的表达，并发现线粒体核酸的释放很可能是通过线粒体囊泡来实现的。

总之，这篇文章发现巨噬细胞激活后富马酸水平的上升能够促进线粒体释放RNA，进而介导胞质内的免疫响应，为代谢物参与免疫调控过程提供了新的认识。