Nat Commun | 甲型流感病毒聚合酶的弱点-泛素化修饰

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甲型流感病毒（IAV）是正粘病毒科的呼吸道病原体，通过季节性流行病和反复发生的大流行病对全球健康构成重大威胁。直到今天，IAV聚合酶蛋白的位点特异性修饰对病毒mRNA转录和基因组复制过程的生物学影响在很大程度上仍然是未知的。

近期，德国明斯特大学的研究人员在Nature Communications发表了题为“The ubiquitination landscape of the inflfluenza A virus polymerase”的研究性文章，对从受感染的人肺上皮细胞中纯化的免疫选择的、K-ε-GG-（二甘氨酸）富集的病毒蛋白进行了质谱（MS）分析，揭示感染过程中IAV聚合酶的泛素化景观，最终在IAV RdRP的亚基上鉴定出了59个修饰的赖氨酸，为IAV利用细胞泛素系统来调节病毒聚合酶的活性，用于病毒复制提供了证据。

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文章要点
1）Western blot对链标记的RdRP亚基PB2、PB1和PA的共表达泛素类修饰（UBL）的分析显示，在所有三个亚基上都有大量的泛素化（UB）修饰。在病毒聚合酶的PB2、PB1和PA三个亚基上鉴定出了59个修饰的赖氨酸，其中17个通过非蛋白水解机制显著影响mRNA转录、vRNA复制和重组病毒的生成。
2）PB1-K578是UB的受体位点，在流感病毒中高度保守，K578在IAV的PB1亚基中是一个高度保守的UB受体位点，PB1拇指结构域的K578的泛素化与病毒聚合酶的动态结构转变有关，这是vRNA复制所必需的。突变K578A和K578R通过阻碍cRNA和vRNA的合成、NP结合以及聚合酶二聚体来不同地影响重组病毒的生成。
3）K578的UB修饰通过PB1-PB2界面的电荷依赖性结构重排促进病毒复制，这是协调聚合酶二聚和促进vRNA复制所必需的，含有聚合酶的PB1-K578R的vRNA复制缺陷涉及到进入的vRNP，因此在感染细胞而不是转染细胞中是有害的。PB1-K578的UB修饰调节了对称聚合酶二聚体的组装和与NP的结合。
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（UB修饰的赖氨酸位于IAV聚合酶的功能域中）
小结

翻译后修饰为控制病毒蛋白的结构和功能以及它们在细胞内的位置和与其他蛋白的相互作用提供了一个重要的调控层。研究揭示了IAV病毒聚合酶在感染过程中的位点特异性泛素修饰的第一个全面景观，结合二甘氨酸靶向肽富集和质谱分析，在聚合酶的所有三个亚基上鉴定出59个UBL修饰的赖氨酸，其中大多数尚未被描述或功能特征，同时强调了UB修饰在微调蛋白质结构和功能方面的显著潜力，这远远超过了蛋白质降解的机制。



参考文献

Günl F, Krischuns T, Schreiber JA, et al. The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nat Commun. 2023;14(1):787. Published 2023 Feb 11.

doi:10.1038/s41467-023-36389-0


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