同位素标记的小分子对于药物分子的发展、理解生物体的生物化学过程非常关键，但是目前构建碳原子标记的α-氨基酸仍具有非常大的困难和挑战，目前的方法通常在合成步骤的早期安装同位素原子。这导致C标记分子的高昂价格，同时C标记的分子种类非常罕见，而且难以应用11C标记的分子（11C t1/2=20 min）。有鉴于此，加拿大阿尔伯塔大学Rylan J. Lundgren、渥太华大学Benjamin H. Rotstein等报道醛作为催化剂，驱动*CO2（*=14,13,12）与α-天然氨基酸变体分子之间进行同位素羧基交换反应，从而对蛋白质氨基酸以及其他含有大量官能团的非天然氨基酸变体进行C同位素标记。作者研究，认为该反应的机理是通过*CO2与亚胺-羧酸盐中间体之间生成容易发生脱羧反应的亚氨基丙酸盐。调节催化剂的亲电性是避免非可逆醛分子消耗的关键。通过预先生成亚胺羧酸盐中间体的方式，能够快速方便的对α-氨基酸进行后期放射性11C-标记。奥胡斯大学Karoline T. Neumann等总结该项工作，并讨论工作意义。
调节催化剂的电子结构，发现当4-茴香醛（20 mol %）作为催化剂，Cs2CO3作为碱，以13CO2作为碳标记分子，在二甲亚砜溶剂和70 ℃反应24 h，实现了最好的反应条件。能够以71 %的分离收率合成13C标记的(±)-苯丙氨酸，13C标记的比例达到75 %。通过这种合成方法，成功的将蛋白质氨基酸以及非天然氨基酸变体转变为13C标记产物分子，尤其需要指出的是，这种合成方法能够生成能够用于研究代谢过程的同位素分子。该反应方法兼容多种多样的芳基卤化物，而且具有较高程度的同位素标记效果，产物能够用于金属催化偶联进行官能团转化。进一步的研究，发现这种合成方法学能够用于14C同位素标记，比如能够通过Ba13CO3与苯丙氨酸通过同位素交换实现14C标记。通过调节反应条件，能够将具有放射性的11C进行标记。由于11C原子的半衰期仅仅20 min，因此合成过程中事先生成亚胺-羧酸盐是快速合成目标同位素标记分子的关键。
反应机理。作者通过多种多样的实验，提出反应过程通过醛和氨基酸形成的亚胺羧酸盐中间体捕获*CO2，生成氨基丙二酸（aminomalonate）中间体。氨基丙二酸中间体在温和反应条件中容易进行单脱羧反应，从而事先了同位素标记。而且反应机理研究发现，单独的亚胺无法驱动羧酸化反应，只有当形成烯醇化α-羧酸盐物种才能够实现羧酸交换。作者发现催化反应循环过程中的每个步骤都具有可逆性，因此最大量的*CO2交换是基于热力学控制。当同位素的引入数量非常低时，是因为催化剂分解的速率比羧酸交换反应的速率低。这项工作的意义。首先，这种碳原子同位素标记的方法在温和条件进行；其次，同位素*C标记的α-氨基酸分子对于药物发展和医疗成像领域具有广泛应用前景；最后，这项工作的关键在于脱羧-羧酸化反应，这种方法与之前报道的方法不同，因为以前的方法中需要对羧酸进行预先活化，或者需要在底物分子安装特殊的官能团。这项工作的缺点是：反应生成的*C标记产物是消旋态的形式，因此发展对映选择性的同位素标记可能在将来非常重要。Bsharat, O., Doyle, M.G.J., Munch, M. et al. Aldehyde-catalysed carboxylate exchange in α-amino acids with isotopically labelled CO2. Nat. Chem. (2022)DOI: 10.1038/s41557-022-01074-0https://www.nature.com/articles/s41557-022-01074-0Neumann, K.T., Skrydstrup, T. Enriched amino acids. Nat. Chem. (2022)DOI: 10.1038/s41557-022-01089-7https://www.nature.com/articles/s41557-022-01089-7
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