分享一篇发表在ACS Central Science上的文章Rational Chemical Design of Molecular Glue Degraders。文章的通讯作者是来自美国加州大学伯克利分校化学系Daniel K. Nomura教授，他们组主要利用化学蛋白质组学技术进行药物开发。PROTAC能够实现一些药物不可及蛋白的靶向降解，但是目前缺乏一种将蛋白靶向配体转化为分子胶降解剂的合理化学设计原则。在本文中，作者希望发展一种模块化的化学手柄，能够将多种类型的蛋白靶向配体转化为降解剂。作者首先使用CDK4/6的抑制剂ribociclib进行衍生设计，在其哌嗪上衍生了不同的结构，从中发现了三氟甲基苯基肉桂酰胺衍生的EST1027小分子能显著降解CDK4，同时发现在衍生部分的双键对降解效果重要；但是这一结构在拓展应用于另一个结构相似的CDK4/6抑制剂palbociclib时并不能产生降解效果。因此作者在EST1027的基础上又生成了一系列类似物来研究构效关系。作者发现含有富马酸结构部分的EST1060小分子能够成功降解CDK4，并且也能应用到palbociclib上，说明这一结构可能是更加通用的结构手柄。作者测试发现EST1027和EST1060的降解功能都需要共价键的存在，因此，他们使用靶向半胱氨酸的碘乙酰胺探针和isoDTB-ABPP策略检测了EST1027共价连接的蛋白，结果中只发现了1种参与泛素蛋白酶体系统的蛋白RNF126，这是一种重要的E3连接酶。于是作者希望从EST1027和EST1060的结构出发，寻找能够和RNF126共价作用所需的最小共价化学手柄。通过逐渐增加EST1027上的基团，最终确定了p-甲氧基苯基吡嗪基富马酸这种结构是能够共价结合RNF126的最小单位。作者也进一步设计了JP-2-196的炔基化探针，使用ABPP技术鉴定了其共价修饰蛋白，在最显著的靶标中也包含了RNF126，也有一些其他RING家族E3连接酶被鉴定到。作者将这个化学手柄衍生到结构本身已含有哌嗪结构的一些蛋白质配体上，成功对激酶、磷酸二酯酶和转录激活剂等蛋白实现了降解效果。在衍生到一些无哌嗪结构的抑制剂上时也有较好的降解效果，作者测试证明了针对BRD4、BTK、部分HDAC、AR和AR-V7的抑制剂，发现用JP-2-196衍生之后也能够降解他们的靶标蛋白。总之，作者提出了一种将蛋白配体通过链接特定化学手柄来直接转化为蛋白降解剂的思路，并设计找到一种含有富马酸和哌嗪结构的手柄验证了其可行性，为后续进一步设计提供了基础。
本文作者：MYZ
责任编辑：TZY
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.2c01317
文章引用：DOI: 10.1021/acscentsci.2c01317
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