近几十年来，作为新一代铂类抗癌药物，几种四价铂前药已经进入临床试验。与二价铂药物相比，四价铂配合物的八面体六配位结构赋予它们更高的稳定性且不容易被一些基团取代，因此副作用更少。通过改变四价铂前药中轴向配体的结构，可微调前药的亲脂性、水解及还原稳定性和细胞摄取量。此外，一些生物活性轴向配体，如酶抑制剂、小分子药物、多肽和靶向性基团等，可用于实现前药的多功能化和多靶向化。

虽然多靶向四价铂抗癌前药在降低耐药性方面表现出显著的活性，目前，只有具有氧配体结构的生物活性分子和药物可以直接配位到四价铂中心的轴向位置上。近日，香港城市大学化学系的朱光宇教授课题组发展了一系列通过配体交换反应合成的含轴向吡啶的四价铂配合物，并进一步获得两种分别含有聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂和表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂的多靶向四价铂前药。这些配合物在克服耐药方面表现出巨大潜力，后者能在体内显著抑制铂耐药肿瘤的生长。该研究增加了合成四价铂前药的方法，并显著拓宽了可配位到四价铂中心的生物活性轴向配体的类型。

通过吡啶与四价铂配合物的轴向卤素（如氯，溴）的配体交换反应，可以得到一系列含轴向吡啶的四价铂配合物，包括两种多靶向前药配合物8和9。这两种配合物可迅速被还原剂抗坏血酸钠还原成二价铂药卡铂，并释放出含有氮配体的PARP抑制剂4-喹唑啉酮和EGFR-TK抑制剂RG-13022。体外实验表明，配合物9对于铂耐药性的肺癌和卵巢癌细胞的细胞毒性是卡铂的7.4倍和6.1倍；相较于卡铂与RG-13022的1:1混合物，配合物9仍有3.3和5.5倍的提升。此外，配合物8和9分别使肺癌细胞内的聚（ADP-核糖）含量以及EGFR的磷酸化程度下降71%和92%。

最后，小鼠肺癌肿瘤模型实验表明，配合物9能使肿瘤体积缩小56%，相比卡铂以及卡铂和RG-13002的1:1混合物更有效抑制肿瘤的生长。而且配合物9对小鼠的体重和主要器官没有明显影响。

总的来说，该研究丰富了通过配体交换反应引入氮轴向配体来获得四价铂抗癌配合物的合成方法，并强调了含吡啶基轴向配体作为离去基团的多靶点四价铂前药的用途。该研究显著扩展了可配位到四价铂中心的轴向生物活性配体的类型，进一步提高了铂类药物的抗肿瘤活性。