分享一篇发表在JACS上的文章“Hydrazonyl Sultones as Stable Tautomers of Highly Reactive Nitrile Imines for Fast Bioorthogonal Ligation Reaction”，通讯作者是纽约州立大学布法罗分校的Qing Lin教授，他的课题组主要进行生物正交反应和合成生物学相关的研究。

生物正交偶联反应是一套强大的工具，可以用于将生物分子在细胞环境中的动态分布可视化，以及选择性地将细胞毒素输送到肿瘤组织中。对于此前报道的应用于活体动物等复杂系统中的生物正交偶联反应，往往是在光或氧化还原引发下原位生成反应性中间体。然而，可见光的组织穿透性有限，氧化还原控制又很难不对生命系统周围环境产生影响。于是，作者在本篇文章中报道了一种基于互变异构产生反应性中间体的策略。

在之前的工作中，作者发现由四唑通过光激活原位生成的腈亚胺很容易和芳环上的邻羧基反应生成稳定的腙基内酯，但这些内酯都无法再生出活性的腈亚胺。于是作者将羧基替换为pK_a更低的磺基，发现这种腙基磺内酯（HS）可以通过互变异构产生腈亚胺。

随后作者合成了多种不同的HS，测试这些化合物在水中的稳定性及其与环辛炔的环加成反应速率，其中作者挑选出一个最优的HS，其半衰期为139 min，k₂为40.1 M^-1 s^-1，兼具较好的稳定性和反应性。

接着作者解析了几种HS的晶体结构，通过DFT计算确定了HS发生互变异构和环加成反应的机理，并利用动力学分析表明HS的稳定性来自于平衡态下仅存在约15 ppm的腈亚胺互变异构体，绝大部分HS处于稳定形式。

最后作者在蛋白和活细胞上进行了测试，验证了HS与环辛炔的环加成反应具有生物正交性，并且可以进行活细胞上稳定的选择性的荧光标记。

总的来说，本文使用腙基磺内酯作为快速生物正交偶联反应中的高活性腈亚胺的稳定互变异构体，开发了一种基于互变异构产生反应性中间体的策略。