首先，作者发现IL-1β可以诱导hTau（human Tau）磷酸化，提出IL-1β是通过一种依赖H2S的机制诱导hTau磷酸化的假设。PS19小鼠含有hTau突变体（hTau-P301S），在Tau纤维缠结之前即可观察到突触功能受损。实验结果也表明PS19小鼠皮层和海马中胱硫醚β-合酶 (ystathionine β-synthase, CBS) 和细胞内H2S的表达增加。进一步发现GYY4137（一种缓慢释放巯基化氢的供体）以剂量依赖的方式诱导Tau蛋白S199位点的磷酸化，证明CBS产生的H2S对于IL-1β诱导的S199 hTau磷酸化至关重要。在分离的PS19小鼠神经元中发现在棘突中含有大量磷酸化的Tau。这些都表明H2S在调节Tau磷酸化中起着至关重要的作用，而磷酸化Tau错误定位到树突是由炎症刺激引起的。

图1 IL-1β以H2S依赖性方式诱导Tau磷酸化

作者发现GSK3β的磷酸化取决于AKT和GSK3β之间的相互作用，而细胞内H2S水平对于调节AKT-GSK3β相互作用至关重要。作者发现巯基化并不会直接影响S473和T308的AKT磷酸化。而且在过表达HA-AKT-C77A的细胞中，用GYY4137处理后，在S9处检测到磷酸化AKT和GSK3β之间的相互作用以及GSK3β磷酸化的增加。证明在S473或T308处磷酸化的AKT的巯基化是关键的翻译后修饰，它以H2S依赖的方式减少GSK3β的磷酸化。

图2 总的AKT或磷酸化的AKT的巯基化调节S9残基处GSK3β的磷酸化

作者发现与AKT-KI-/-小鼠相比，处理IL-1β后，AKT敲入 (AKT-KI+/+) 小鼠中磷酸化的AKT与GSK3β之间的相互作用增强，GSK3βS9位点的磷酸化得到恢复。

Y迷宫研究表明阻断AKT巯基化可改善PS19小鼠的记忆功能。使用IL-1β处理过表hTau-P301L的AKT-KI+/+小鼠的，发现其海马和皮层中的hTau-S199磷酸化水平比AKT-KI-/-小鼠有所降低。且从AKT-KI+/+小鼠分离出的IL-1β处理的神经元中，hTau-S199磷酸化的棘突的百分比降低了，而且形态学评估也显示，皮层和海马中树突棘的丢失得到了挽救，且海马的树突棘的长度也有所增加。Y-迷宫和Barnes迷宫测试表明，IL-1β处理后，过表达hTau-P301L的AKT-KI+/+小鼠的认知能力明显高于AKT-KI-/-小鼠，表明阻断AKT巯基化对于改善神经炎性条件下过表达hTau-P301L的小鼠的记忆功能至关重要。

图3. 与AKT-KI-/-小鼠相比，在注射IL-1β后，AKT-KI+/+小鼠的突触完整性和认知功能障碍得以恢复

该文章证明磷酸化AKT的巯基化是hTau过度磷酸化的原因，表明AKT-P-SSH对于蛋白激酶GSK3β的激活至关重要，发现在转基因AKT-KI+/+小鼠中，巯基化可以逆转AKT磷酸化对GSK3β的激活和Tau磷酸化的影响。

根据本文的结论，作者提出靶向磷酸化AKT的巯基化可以解决AD中Tau相关病理 (tauopathy) 的新想法。此外，tauopathy还与AD以外的其他神经系统疾病有关，因此AKT巯基化可能为其他tauopathy相关的神经系统疾病提供线索。