组蛋白乙酰转移酶（HATs）的功能是催化组蛋白和其他底物蛋白上赖氨酸残基的酰化来调节转录活性。HATs与人类恶性肿瘤的发生发展有关，高度同源的增强因子CBP和p300对于多种癌症的发病机制至关重要。目前已经发展了针对HAT结构域的化学探针和抑制剂，比如乙酰辅酶A竞争性HAT抑制剂已成为潜在的癌症治疗药物，首次临床试验正在进行中，但是这些药物在临床上产生耐药性的机制尚不清楚。本文作者报道了乙酰辅酶A的生物合成是对乙酰辅酶A竞争性HAT抑制剂敏感性的主要决定因素。

A-485是一种抑制CBP/p300 HAT结构域化学小分子，主要是通过与乙酰辅酶A竞争性结合来发挥作用。为了研究HAT抑制的耐药性机制，作者把急性髓性白血病细胞MOLM-13（A-485高度敏感）培养成耐药性细胞株MOLM-13-2R，然后对亲本和耐药细胞进行全外显子组测序，以寻找耐药性获得相关的等位基因，并且发现了泛酸激酶3（PANK3）存在一个G193A高频率突变，该突变会导致细胞内乙酰辅酶A的浓度升高。PANK3及其类似物PANK1和PANK2是催化辅酶A生物合成的第一步和限速步骤，能将泛酸（维生素B5）转化为4 ' -磷酸泛酸。乙酰辅酶A对PANK酶的正反馈抑制是细胞内辅酶A浓度的主要决定因素，PANK3中的G193A突变位于泛酸和乙酰辅酶A结合的位点。因为乙酰辅酶A是CBP/p300的辅因子，与A-485竞争性结合，所以作者假设PANK3突变可能通过影响乙酰辅酶A的生成来产生耐药性。利用CRISPR-Cas9敲除PANK3，作者证实了PANK3 G193A对于MOLM-13-2R细胞的耐药性是必需的；此外，过表达PANK3 WT和PANK3 G193A的细胞系对A-485具有较强的抗性。