端粒在非癌性正常细胞中经过每轮细胞分裂后都会自然缩短，因此正常细胞会经历复制衰老，而癌细胞可以通过激活端粒酶延长端粒末端，从而获得无限的复制能力。因此靶向端粒酶功能是延缓癌症恶化直接有效的方法，端粒也被认为是潜在的抗癌靶点。由于端粒酶目前仍属于不可成药靶点，而基于核苷酸序列的PROTAC平台效率偏低，作者在本文提出了端粒靶向嵌合体（TeloTAC）的方法，旨在针对性降解端粒重复结合因子TRF1/2。

TRF1/2蛋白负责与端粒内的TTAGGG重复序列特异性结合，在端粒-端粒酶相互作用中起桥接作用，另一侧募集端粒酶。作者设想TeloTAC通过降解结构蛋白TRF1/2破坏端粒酶对端粒的结合（而不是直接抑制端粒酶的酶活性）即可以靶向癌细胞中必需的端粒酶活性。作者通过将TRF1/2结合基序（TTAGGG）与VHL配体偶联设计几个原型TeloTAC分子，通过叠氮化物-炔烃环加成（SPAAC）反应构建的配体具有不同类型和长度的接头，当TeloTAC进入细胞时，寡核苷酸部分直接与TRF1/2蛋白结合，而VHL配体部分募集VHL E3连接酶以促进TRF1/2的泛素化和随后的降解。

在实验中，作者发现TeloTAC介导的TRF1/2降解可导致多种肿瘤细胞系中的细胞死亡，而在正常细胞系LF1和MCF10A中则不影响细胞增殖，说明该方法表现出了选择性抗癌活性。随后，作者尝试进一步阐释TeloTAC对癌细胞与非癌细胞作用差异的生理机制，发现相比于正常细胞，癌细胞中TRF1和TRF2的表达mRNA含量显著较高，证实了这类蛋白作为抗癌靶点的依据；且作者发现经过TeloTAC处理后，癌细胞中衰老标志物p53含量明显升高，且凋亡相关Caspase蛋白家族活化程度升高，而正常细胞经TeloTAC处理则不存在这些变化。这些数据表明TeloTAC触发的TRF1/2降解和随后的端粒缩短，重新连接衰老和凋亡信号通路，以抑制癌细胞的增殖。

总的来说，本文开发了一种结合PROTAC靶向癌细胞端粒的新方法，选择性降解TRF1和TRF2并扰乱端粒酶的活性，为癌症治疗提供了有前途的思路。