分享一篇发表在JACS的文章：Selective Inhibition of DNA Polymerase β by a Covalent Inhibitor。文章的通讯作者是约翰霍普金斯大学药理与分子科学学院的Marc M. Greenberg教授，他们课题组主要研究DNA损伤与修复，并从事DNA修复酶抑制剂的开发等工作。
本文中，作者设计并开发了一种可以选择性抑制DNA聚合酶β，而对其他DNA聚合酶没有抑制作用的共价抑制剂。DNA损伤和修复对于细胞的正常生长以及癌症的产生都密切相关。其中DNA聚合酶β是少数能够兼具聚合酶和裂解酶活性的双功能DNA聚合酶，并且其表达的上调和突变在很多癌症中都十分常见。因此，筛选其抑制剂对于抑制癌细胞生长有着重要的意义。尽管目前已经报道了多种DNA聚合酶β的抑制剂，但这些小分子要么缺乏足够的选择性，要么不能在活细胞中使用。本文中，作者开发了一种选择性共价抑制DNA聚合酶β的抑制剂。
作者开发抑制剂主要利用了生物体内存在的一种DNA损伤，即氧化的无碱基核苷酸位点，其可以共价修饰到DNA聚合酶β的活性赖氨酸上，从而使其失去活性。因此作者将氧化的无碱基核苷酸进行官能团化，从而构建了一系列潜在的DNA聚合酶β抑制剂。之前作者利用这个反应合成了一系列小分子库，并开发了数种DNA聚合酶β的抑制剂，但是这些抑制剂的选择性都不是很好，在抑制聚合酶β的同时还会抑制聚合酶η。因此，作者将之前小分子与五碳糖连接的肟键变成了酰胺键，从而合成了一系列酰胺键连接的小分子抑制剂库。他们在这些小分子库中筛选后发现，小分子14可以有效的抑制DNA聚合酶β活性，并且在较低浓度时不会抑制DNA聚合酶η的活性。随后作者通过LC-MS/MS证明了抑制剂14结合DNA聚合酶β的位点是Lys234，这也是DNA聚合酶结合DNA的活性位点，表明14的抑制机理就是通过共价修饰DNA聚合酶β的活性位点，从而干扰其结合DNA，起到抑制的作用。
总之，作者开发了一种可以选择性共价抑制DNA聚合酶β的抑制剂，并探究了其抑制机理。原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c02453原文引用：DOI: 10.1021/jacs.1c02453
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