推荐一篇发表在Molecular Cell上的文章：Lactylation-Driven METTL3-Mediated RNA m6A Modification Promotes Immunosuppression of Tumor-Infiltrating Myeloid Cells，文章的通讯作者是来自浙江大学的王青青、来利华和丁克峰。
肿瘤微环境是一个复杂的系统，其中包含大量肿瘤浸润性髓系细胞(TIM)以及多种细胞因子和活性代谢物，在肿瘤细胞的免疫逃避中产生决定性影响。m6A是RNA中最常见的表观遗传学修饰，参与调控多种细胞功能。近些年一些靶向m6A修饰的小分子抑制剂被发现具有抗肿瘤活性，于是作者希望探究TIM免疫抑制性与m6A修饰间可能的关联。
甲基转移酶复合物负责m6A修饰的合成，而METTL3是复合物的催化核心。先前研究表明，METTL3在很多癌症组织中表达上调，作者通过免疫组化分析证明了此结论。进一步，作者发现给小鼠移植肿瘤后，其TIM中METTL3的表达也随之上升。为了探索METTL3在TIM体内调节中的作用，作者在小鼠中敲除了METTL3的基因，发现肿瘤生长受到了明显抑制。RNA测序与KEGG分析表明，TIM中METTL3的缺乏会影响JAK-STAT信号通路，而该通路在肿瘤分泌因子调节TIM的过程中起关键作用。
接下来，作者研究了METTL3如何影响JAK-STAT通路的关键基因Jak1。qPCR证实，METTL3不影响Jak1的转录水平，但m6A免疫共沉淀测序则揭示了Jak1的mRNA上m6A修饰增加。将m6A reader蛋白YTHDF1敲低后，Jak1蛋白水平也有所下降，因此肿瘤细胞可以通过METTL3-m6A-YTHDF1这条途径调节下游的JAK-STAT通路以促进肿瘤生长。
于是，作者下一步需要解答的问题就是为什么癌症组织中METTL3的表达量会上升。肿瘤细胞大多采用糖酵解为主的代谢模式，因此会产生大量乳酸。作者发现，通过生化手段提升乳酸积累会促进METTL3表达。考虑到有不少研究报道过乳酸可能在组蛋白上形成修饰来调节免疫活动，作者用乳酰化抗体对组蛋白的乳酰化进行捕捉，发现H3K18的乳酰化在METTL3的启动子区域有富集，说明乳酸可以通过组蛋白的乳酰化修饰促进METTL3表达。除此之外，作者还发现，乳酸可以直接在METTL3蛋白上形成乳酰化修饰，该翻译后修饰不影响METTL3的稳定性或酶活，但是会增强METTL3与RNA的结合能力。
综上，作者发现了肿瘤代谢中产生的乳酸如何促进肿瘤微环境的免疫抑制性，为癌症免疫疗法的开发提供了新见解。
本文作者：TZY
责任编辑：MYZ
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276522002076
文章引用：10.1016/j.molcel.2022.02.03
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