推荐发表在Nature Chemical Biology上的文章，题目是A chemical probe targeting the PWWP domain alters NSD2 nucleolar localization，通讯作者是加拿大多伦多大学的Matthieu Schapira、Dalia Barsyte-Lovejoy、David Dilworth和北卡罗来纳大学的Lindsey I. James。
NSD2是组蛋白赖氨酸甲基转移酶，它在多种癌症中存在异常表达、突变，它除了有催化结构域，还有多个蛋白蛋白互作的结构域，例如PHD和PWWP，和染色体读取相关，但是目前具体的功能还有待探究。鉴于该蛋白在疾病和生物学中的意义，目前有靶向NSD2蛋白发展小分子药物，因此本文希望针对PWWP发展化学探针，调节NSD2的染色体结合、亚细胞定位和催化功能。因为NSD2-PWWP1结构域依赖于一个保守的芳香笼稳定结合在染色体上，和H3K36me2/H3K36me3核小体结合，因此本文发展了靶向该笼的小分子，破坏NSD2与核小体的结合。作者首先利用虚拟筛选、靶向筛选、配体结合骨架迁移方法找到了NSD2-PWWP1结构域的结合配体MR387，微摩级别的结合能力，接着作者通过分子对接模拟预测到将MR387中的苯腈替换掉成为MRT866会有更好地结合，实验测定结合能力在百纳摩级别，进一步优化了结构得到了UNC6934，作者利用蛋白热稳定性实验验证了UNC6934与芳香笼突变的NSD2不再结合，而且与其他蛋白的PWWP结合相比，该小分子只特异性结合NSD2蛋白的PWWP，而且也不对其他甲基转移酶有抑制作用。
接下来，作者对该小分子影响NSD2的机理进行探究，发现UNC6934小分子会占据NSD2-PWWP结合组蛋白甲基化的口袋，使其从上面脱离下来，而且作者也验证了在细胞环境中该小分子也会特异性地结合NSD2-PWWP结构域。之前有研究表明，NSD2缺乏PWWP区域的变体在核中有累积，该小分子对NSD2-PWWP域的抑制作用也达到了类似作用，作者通过共聚焦显微镜发现，经过UNC6934处理的细胞，NSD2在核仁中的信号增加，说明改变了该蛋白在核中的定位。
总结来说，本文通过筛选和优化找到了能够靶向组蛋白甲基化酶NSD2的化学探针，影响该蛋白在核中的定位以及和破坏其与染色体的结合，对于研究癌症或者其他生物学问题中的NSD2蛋白的功能具有重要意义。
本文作者：LBW
责任编辑：LYP
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41589-021-00898-0
原文引用：DOI：10.1038/s41589-021-00898-0
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