推荐一篇来自Angew的文章“A Solvatochromic Fluorescent ProbeReveals Polarity Heterogeneity upon Protein Aggregation in Cells”。文章的通讯作者是来自中科院大连化物所的刘宇研究员，他主要关注新型生物荧光分子的开发。

      蛋白的错误折叠与降解是十分重要的生理过程，与很多严重疾病都密切相关。目前关于蛋白质降解的研究大部分关注于降解的结构与动力学，但是对这一过程中很多物化性质的定量研究如极性变化，黏度变化等研究较少。在之前的研究中本文作者发现，在蛋白降解过程中产生了很多多肽链的聚集，导致黏度发生改变，肽链上半胱氨酸活性上升。他们基于这个发现开发了第一代监测蛋白降解过程的荧光探针。在本篇文章中，作者希望将黏度参数与极性参数结合，设计新的荧光探针。

      为了监测蛋白降解过程中的极性改变，探针需要具备溶致变色性并且可以共价地与降解的蛋白结合。文章参考了其他的研究并将其与自己之前的设计融合得到了P1探针。他们对这个新探针进行了测试，在不同的溶剂中P1的最大发射波长有明显的区别，并且对环境极性有很好的线性关系。同时P1探针在不同的黏度环境中也会产生不同的变化并且同时具有良好的线性关系。

     在完成了探针的设计之后，他们利用P1探针监测了模式蛋白DHFR的降解过程。P1探针确实在降解过程中展现出了底色度的黄色荧光。细致的研究后他们还发现这种变化是在蛋白降解为可溶的寡聚物时产生的，要早于蛋白降解为不溶的聚集物。他们还证实了探针最终确实都连接在了降解的蛋白上。在完成了模式蛋白的测试后，文章将P1探针应用在多种常见的蛋白上。他们发现在TTR蛋白与sortase蛋白的降解过程中探针展示了完全不同的荧光，这与蛋白本身的聚集程度和疏水程度有很大的关系。文章还利用P1探针对DHFR的降解动力学进行了定量的研究。此外，他们还发现P1探针荧光信号的变化与蛋白酶酶切的过程是吻合的。

      最终，文章将P1探针与halo-tag联用实现了对细胞裂解液和活细胞内特定蛋白降解过程的监测。他们分别对亨廷顿跳舞症中polyQ和SOD1的降解进行了监测，为这一疾病的发展流程提供了一些建设性的实验数据。

      总而言之，文章开发了一种可以同时监测蛋白降解过程中极性和黏度变化的荧光探针，实现了对细胞裂解液和活细胞中蛋白降解过程的定量实时监测，是一个十分有发展前景的生物物理化学工具。

本文作者：LZH

责任编辑：Guo ZH

原文地址：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202107943

原文引用：DOI：10.1002/anie.202107943