分享一篇发表在nature杂志上的文章，题目为“The polar oxy-metabolome reveals the 4-hydroxymandelate CoQ10 synthesis pathway”。文章的通讯作者是来自纽约大学的Michael E. Pacold教授，他们课题组主要从事疾病代谢组学相关的研究。
众所周知，氧气在人类生命活动所必须的新陈代谢过程中起着至关重要的作用，但是哺乳细胞中氧气依赖的代谢反应过程类型仍有待探索。本文中利用代谢标记细胞的策略来追踪氧气参与的代谢物合成途径，作者发现了一个带有氧18标记特征的未知代谢物，它的氧18标记形式随着氧浓度的增加而递增。将未知代谢物的二级碎片组成以及色谱保留时间与标准品进行比对，确认了该代谢物为4-羟基扁桃酸乙酯（4-HMA）。
作者紧接着对4-HMA的来源进行了探究，通过分析碳13标记的重标酪氨酸和苯丙氨酸掺入新合成4-HMA的效率，作者发现4-HMA的骨架主要来源于酪氨酸。在细菌中，4-HMA的合成是在羟基扁桃酸合酶（HmaS）的催化下进行的，但是其在人源细胞中的合成途径目前未知。通过一系列的生化实验作者发现4-HMA的合成过程依赖于一个具有HmaS类似活性的铁双加氧酶，在人类细胞中这样的酶有两个：HPD 和HPDL。基因和蛋白质水平的序列比对结果显示HPDL比HPD更接近HmaS，实验结果也证实HPD的敲除不会影响4-HMA的水平，但是HPDL的敲除则会明显抑制从酪氨酸产生4-HMA的效率。因此作者得出，4-HMA是在HPDL双加氧酶的催化作用下从酪氨酸合成而来的。
在原儿茶酸合成途径中，4-HMA会降解为对羟基苯甲酸（4-HB），在人类细胞中，4-HB是辅酶Q10（CoQ10）具有氧化还原活性头部基团的前体，因此作者提出：人类细胞是否会利用4-HMA产生4-HB进而生成CoQ10？利用碳13标记的Tyr追踪发现有来源于酪氨酸的CoQ10合成，而且该合成途径可以通过抑制HPDL活性而被阻断，因此作者得出：HPDL和4-HMA都参与到了CoQ10的生物合成。CoQ10对于肿瘤生长有重要作用，将表达有正常以及点突变失活HPDL的PDAC细胞注射裸鼠，发现HPDL失活组的肿瘤重量明显低于正常组，因此作者得出：HPDL的活性会促进PDAC肿瘤的生长和存活，但是具有细胞种类间的异质性。
综上，作者利用氧18代谢标记的策略筛选到了氧气代谢的产物4-HMA，并首次证明4-HMA是由HPDL蛋白催化产生的，丰富了我们对HPDL蛋白功能的认识。作者证实了4-HMA作为中间体参与到人类细胞的CoQ10合成途径，近期的研究发现HPDL表达水平失调会导致神经性疾病及癌症的发生发展，HPDL与CoQ10之间的联系为这方面的功能机制研究提供了重要线索。
本文作者：XWD
责任编辑：LDY
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03865-w
原文引用：DOI：10.1038/s41586-021-03865-w
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