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作者首先以半胱氨酸衍生物A为底物,对不同的光催化剂、溶剂、添加物进行了筛选(图2),优选出最佳反应条件为:半胱氨酸衍生物A3 (1.0 equiv.)、Ir(ppy)3 (1.5% equiv.)、烯醇硅醚(2.5 equiv.)、Zn(OAc)2 (0.6 equiv.)、2 mL DMSO,氮气保护下蓝光LED照射,室温反应14小时。
随后,作者评估了不同的烯醇硅醚底物适用范围。实验结果表明(图3),此反应能兼容不同的官能团(如烷基、乙酰氧基、甲硫基、甲氧基、炔丙基、烯丙基、叠氮基团、溴、三氟甲基、吡啶、噻吩等),得到高产率相应的目标产物(56%~96%)。
此外,此反应还能使用苯乙炔衍生物作为自由基受体,可构建苯乙烯类产物(图4)。当使用含不同官能团的苯乙炔时(如烷基、氯、溴、三氟甲基、吡啶等),可以以中等收率得到相应目标产物(47%~61%)。
虽然LADA策略理论上由两个步骤组成,但实际上它可以作为一锅反应来操作(图5):首先,以含半胱氨酸的二肽或三肽作为底物,DMSO/H2O为溶剂,加入五氟吡啶和NaHCO3,反应20分钟,原位生成硫醚中间体;然后,加入烯醇硅醚、Ir(ppy)3和Zn(OAc)2,蓝光LEDs照射,于氮气保护下室温反应14小时。在此条件下,多种短肽底物都能够与烯醇硅醚反应,以中等以上收率(66~98%)得到目标产物。实验结果表明,该方法条件温和,能够兼容各种氨基酸残基,游离的羟基、酚羟基等官能团不受影响。
此外,此方法还能应用于长肽的直接修饰(图6)。实验结果表明,无论半胱氨酸在多肽中的位置是位于N端、C端或者中间,均能实现半胱氨酸的位点选择性修饰,以中等的分离收率得到目标多肽(43~69%)。该LADA策略的化学选择性极好,对多种氨基酸残基兼容,有望应用于多肽药物的开发以及蛋白质的功能化修饰。
相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。论文共同第一作者为上海交通大学药学院博士后周军亮和博士研究生刘芸奇,通讯作者为孙占奎教授。详细内容见:Junliang Zhou, Yunqi Liu, Zhankui Sun. LADA strategy for the synthesis of unnatural amino acids and direct modifications of peptides. Sci. China. Chem., 2023, doi: 10.1007/s11426-023-1605-2。
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