分享一篇摘自ACS Chemical Neuroscience上的“High-Affinity Fluorescent Probes for the Detection of Soluble andInsoluble Aβ Deposits in Alzheimer’s Disease”。淀粉样蛋白-β（Aβ）聚集物的过量产生和沉积是导致神经系统疾病阿尔茨海默病（AD）的发生和发展的原因。治疗AD的有效药物和检测剂仍然缺乏。本文作者提供了一种具有D-π-A结构和较长的发射波长的Aβ沉积识别荧光探针（ARs），能够穿过血脑屏障（BBB）的同时选择识别Aβ。

目前，AD的诊断使用各种成像技术，如磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层扫描(SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）。然而，由于Aβ聚集物和附近组织之间的信号对比不清楚，MRI技术是十分耗时的工具。 PET 和SPECT的检查方法需要适当的放射性标记探针，需要很长时间的数据采集，并使身体暴露于放射性元素的缺点。因此与这些成像技术相比，光学成像系统是一种替代实时成像大脑且具有潜力的多功能工具。

对于AD的诊断，探针应穿过先天血脑屏障到达大脑。体内显像剂面临的一般挑战是(i)穿过血脑屏障（ii）对Aβ结构的选择性，（iii）发射最大值在500−750nm范围内。作者在本文中开发了能够解决这些问题的一系列探针命名为ARs（Aβ识别剂），用于检测AD大脑中的可溶性和不可溶性Aβ沉积。其中AR-14可以选择性地结合可溶性和不可溶性Aβ沉积物，并在AD大脑中染色，AR-14具有一定的特征，如在血清中具有高稳定性、生理pH、非细胞毒性。

作者使用电子供体和受体模型（D-π-A）开发了一种有效和治疗上可行的荧光探针。探针的设计基于两个方面；首先，电子D-π-A取代的半水杨酸是众所周知的光学发色团，共轭的C=C减小了基态和退出态之间的能量间隙，并推动吸光度和发射波长达到红移。此外，分子中的C=C偶联增加了与Aβ聚集体的结合亲和力。其次，以低分子量苯并噻唑季正离子部分作为电子受体，另一端以N，N’-二烷基取代胺作为电子供体基团。基于上述策略，作者利用四种不同的苯并噻唑部分建立了一个分子库。

总之，作者成功合成了一系列AR（1−14）荧光探针，利用电子D-π-A结构识别Aβ42沉积。其中，AR-14对可溶性和不溶性Aβ42聚集物的亲和力最高，其次是探针AR-7和AR-11，它们对不溶性Aβ42纤维聚集物表现出选择性。研究结果还表明，共轭的C=C键在探针的发射和亲和力等特征中起着关键作用。探针AR-14与Aβ42聚集物结合，并显示出低聚物的荧光强度显著增加了2.3倍，而在发射波长上发生红移的原纤维的荧光强度显著增加了4.6倍。

综上所述，作者设计并开发了新的荧光探针AR-7和AR-11，可以检测不可溶性Aβ42聚集物，而AR-14可检测可溶性和不可溶性Aβ42聚集物。这些探针在成像Aβ沉积物方面具有巨大的潜力。

本文作者：FJY

责任编辑：FJY

原文链接：https://doi.org/10.1021/acschemneuro.2c00787

DOI：10.1021/acschemneuro.2c00787