生物活性分子的官能团化（偶联生物正交手柄/光交联基团等）对于我们了解和应用这些分子具有重要意义，但从头为这些分子引入官能团是极其繁琐的。二级酰胺键是一种在药物小分子中常见的官能团，但相对于其他更具反应性的官能团，如醇、胺等，更少被研究者选择用于官能化，这可能是因为酰胺上较为惰性的N-H键。在本文中，作者设想开发一种催化活化酰胺键上N-H键的催化体系来实现对于药物小分子的后期官能团化。 

为了在pH和氧化还原中性的条件下实现这一目标，作者开发了一种Lewis酸/Brønsted碱组合催化的体系，尝试使用Lewis酸使得酰胺键电子离域来活化N-H键，以便Brønsted碱进行去质子化，同时为了防止这两种催化剂自身发生紧密结合，使用时需避免使用硬酸对硬碱/软酸对软碱的情况发生。作者条件优化后选择了硬酸Sc(OTf)₃和其他各种Brønsted碱的组合，发现三乙胺、DBU、Barton’s base等可以作为候选的碱，同时可以通过调整使用的碱强度来选择性地活化官能团中目标的酰胺键。利用这一反应，作者使用各种小分子结构单元与不同的Michael受体进行加成，从酰胺键上烷基化衍生了生物正交基团、光交联基团及各种具有亲电性质的弹头官能团，并都具有可观的产率。 

最后作者将这一反应应用在了两种药物的合成上，其一是应用在组合化学的药物合成，通过酰胺键衍生化为Enzalutamide（一种前列腺癌药物）引入了生物正交基团，并通过Click反应偶联上金雀异黄酮（一种酪氨酸激酶抑制剂）获得了一种双功能药物。另一应用则是针对NAMPT抑制剂（一种抗肿瘤药物）炔基衍生化后偶联上抗体制备了一种ADC药物。 

总之，本文通过Lewis酸/Brønsted碱对开发了一种新型的酰胺衍生化反应，极大程度地提高了药物衍生化的效率和应用前景。 

本文作者：LYC

责任编辑：FTY

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文章引用：DOI: 10.1021/jacs.3c00169