通过自由基活化机理,用铁催化分子内C-N交叉偶联反应

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在各种含氮分子中,吡啶单元不仅具有独特的生物活性,而且由于氮原子对多种金属具有特殊的配位能力,在过渡金属催化的CH键活化和功能化化学中被广泛用作导向基团。其中,N-芳基吡啶-2-胺是常见的分子骨架。例如,ErlotinibGefitinib (抗癌药物)以及Revaprazan (胃炎药物)就是一些具有这类核心结构基序的上市药物(Chart 1A)

虽然重氮化合物和1,2,3-三唑据报道可根据自由基活化机制发生一系列反应,但四氮唑的很少。并且,作者的团队首次证明了四氮唑可以通过贵金属催化或自由基活化机制通过脱氮过程作为氮卡宾转移试剂。除此之外,作者还报导了分子间的C(sp3)H胺化可以通过采用一些四唑作为胺化试剂的金属-自由基方法进行(Chart 1B)

这种苯基C(sp3)-H胺化使作者探索了分子间C-N交叉偶联反应的可能性,使用四唑作为胺化试剂和容易获得的硼酸作为偶联试剂。在这篇通讯中,作者提出了一种用于各种四唑和各种类型硼酸的分子间C-N交叉偶联反应的方法(Chart 1C)

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作者以四氮唑(1a)作为胺化试剂,苯硼酸(2a)作为偶联剂(Table 1)开始条件筛选。得到的最优条件为5 mol% Fe(TPP)Cl30 mol% Zn,氯苯作溶剂,60℃下,反应16h,能以85%的分离收率得到目标产物。

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作者在最优条件下,研究了底物的适用范围(Table 2)。首先研究了携带许多电子不同取代基的吡啶四唑作为苯基硼酸胺化试剂的范围(Table 2A)。结果表明,无论取代基的性质如何(给电子和吸电子),反应都进行得很顺利。含有各种敏感官能团(酯、酰胺、炔、氯、溴、硝基和噻吩)的四氮唑在铁催化条件下是耐受的。作者筛选了其他类别的四唑作为胺化试剂的范围(Table 2B)。发现在此交叉偶联反应中,11种不同的四氮唑作为胺化试剂的来源是相容的。作者还对此方法的合成效用进行了测试,用于衍生化生物重要骨架的后期功能化(4a4p)( Table 2C)。发现大量含四氮唑的重要分子框架能够被构建。

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然后作者还筛选了各种芳基硼酸的适用范围(Table 3A)具有供电子和吸电子基团的苯硼酸可以顺利地进行交叉偶联反应;当苯环上有两个竞争的溴和硼酸官能团时,胺化只发生在硼酸基团上,而不会干扰溴基团;富含电子的二取代硼酸需要相对较高的温度;由于杂环硼酸在PhCl中的溶解度较差,所有杂环硼酸均以THF为助溶剂与PhCl进行了改性反应。

接下来,作者研究了铁催化的C-N交叉偶联的应用,采用了一些芳族和脂肪族叠氮化物(Table 3B)。观察到开发的CN交叉偶联胺化并不局限于各种四唑作为胺化剂,事实上,大量芳基和脂肪族叠氮化物可以有效地作为这些反应的交叉偶联试剂,以高收率获得所需的胺化产物(8a8l)

最后,用简单的起始原料直接合成了一种潜在的药物分子厄洛替尼(erlotinib)(用于某些乳腺癌/肺癌),并取得了良好的产量(Table 3C),这表明了所开发方法的合成效用。

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作者进行了机理实验。首先使用2.0当量的TEMPO进行反应,结果没有产物表明反应的自由基机理(Chart 2B)。用硼酯代替硼酸进行了另一次反应,同样没有产生产物,这清楚地表明硼酸中的- OH基团在催化循环中起着重要的作用(Chart 2C)。为了探索Fe(II)基自由基过程的电子效应,在硼酸对位上进行了一系列系统变化取代(给电子基和吸电子基)的竞争实验。这些实验表明,对数(krel)Hammett常数(σpara)呈负斜率- 0.82的线性相关。Hammett图表示了胺化反应中关键自由基中间体的亲电性(Chart 2D)

四唑(1)形式的弱配位配合物(B)[Fe(II)Por] (AChart 2A)N2消除后,Fe(III) -氮烯(C)中间体很容易生成。中间体C与硼酸形成氢键得到中间体D。通过过渡态形成硼氮键,得到一个π−π弱相互作用的中间体E,水解成反应产物,而[Fe(II)Por] (a)则再次进入催化循环。

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综上所述,利用四氮唑和硼酸建立了铁催化的分子间C - N交联反应。作者证明了各种各样的四唑,以及许多硼酸,可以用于这个CN交叉偶联反应。除四氮唑外,几种芳族和脂肪族叠氮化物也表现出优异的胺化效率。该方法已通过几种CN交叉偶联反应与生物活性支架以及候选药物的短合成来证明。通过实验和离散傅立叶变换的机理研究表明,C-N交叉偶联是通过金属-自由基途径发生的,这与传统的C-N交叉偶联反应完全不同。


本文由阿姆斯特丹大学的Bas de Bruin和生物医学研究中心:印度北方邦勒克瑙的Buddhadeb Chattopadhyay副教授课题组发表。

DOI10.1021/jacs.3c05627


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