药物偶联合成是一种重要的化学合成策略，可以制备具有较高活性和选择性的药物分子，同时避免了可能的全合成过程。化学标记天然产物和药物的方法对于药物发现非常关键，因为它们扩展了可与生物分子或其他治疗试剂连接的小分子药物的范围。特别重要的是那些可以引入炔丙基−偶氮环加成、巯基-Michael加成（如马来酰亚胺）、杂Diels−Alder反应（如四氮唑）和化学蛋白质组学中的光亲和标记（如芳香酰胺和二氮化二烯）的过程。通过这些转化生成的功能化衍生物已被用于制备药物偶联物（如抗体−药物偶联物和双功能药物）或用于药理研究和结构−活性关系研究。然而，目前的标记方法通常涉及对药物分子中的天然功能基团（如醇、胺和羧酸）进行化学选择性修饰，而且反应位点通常较少。因此，对于生物活性物质中广泛存在且反应性较低的基团进行后期功能化的策略提供了高效的合成手段，并可以生成新的类似物。这种方法增加了可用于化学标记的位点范围，并扩展了合成具有理想药理特性的衍生物的可能性。
最近有报道披露了一种实用的催化方法，用于给含有生物活性酰胺的天然产物和其他小分子药物配备各种功能手柄以合成药物偶联物。研究者通过实验证明了一组易得的钪基Lewis acids和N基Brønsted bases可以合作去质子化多功能药物分子中的酰胺N−H键。由此产生的酰胺负离子与α,β-不饱和化合物之间进行一种氮-迈克尔反应，在氧化还原和pH中性条件下生成一系列带有炔丙基、偶氮基、马来酰亚胺基、四氮唑基或二氮化二烯基团的药物类似物。最后，研究者们通过炔丙基标记的药物衍生物与含有偶氮基的绿色荧光蛋白、纳米抗体或抗体之间的点击反应，展示了这种化学标记策略的实用性。
标题：Chemical Tagging of Bioactive Amides by Cooperative Catalysis: Applications in the Syntheses of Drug Conjugates作者：Cunyuan Zhao, Yuankai Wang, Quan Pham, Changhang Dai, Abhishek Chatterjee, and Masayuki Wasa链接：https://doi.org/10.1021/jacs.3c00169
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